骨肉瘤的治療方法

王廣宇 王金成 劉 鵬

(吉林大學中日聯誼醫院骨科,吉林 長春 130033)

骨肉瘤(OS)起源于長骨的間充質細胞，病理學特點為梭形細胞和類骨質形成。由于OS易發肺轉移而且預后較差，是目前威脅人類生命最常見的原發惡性骨腫瘤〔1〕。OS的常規療法包括化學治療、手術切除、放射治療和免疫治療等。現就OS在以上治療方法中的研究進展作一綜述。

1 化學治療

OS的化學治療開始于20世紀70年代，大量文獻〔2,3〕研究證實單獨化療或者術后輔助化療能有效提高患者的2年無復發存活率和降低5年內死亡率。OS的化療藥物以甲氨蝶呤(MTX)、多柔比星(ADM)和順鉑(DDP) 為三大主干藥物，此外還包括異環磷酰和依托泊苷等化療藥物。

MTX是一種葉酸類似物，它靶向識別細胞內的二氫葉酸還原酶(DHFR)，把二氫葉酸還原成四氫葉酸，最終導致嘌呤合成障礙。Hegyi等〔4〕調查研究了105例單純接受高劑量MTX治療的OS患者，發現MTX血清水平高的患者具有較好的無疾病進展期和總體生存率；雖然MTX會導致嚴重的副作用，但是它確實改善了OS的治療效果。

Mashhadi等〔5〕亦證實高劑量MTX能誘發OS患者發生急性腎損傷的風險，但是這種毒性作用僅僅局限發生在急性腎損傷的診斷和分級(RIFLE)分類的第一和第二期患者。

ADM也是較早被用于治療OS患者，研究表明它通過作用于拓撲異構酶Ⅱ，穩定分裂DNA的產物和抑制其再次形成連接，從而發揮抗腫瘤功能。研究表明ADM聯合它莫西芬(TAM)能有效增加OS細胞MG63對化療的敏感性，極大地抑制了其分裂增殖能力和增加了凋亡水平〔6〕。然而Choeyprasert等〔7〕證實ADM聯合卡鉑未必能改善OS患者治療效果，在接受調查的34例具有肺轉移的OS患者中，這種聯合治療未增加OS患者的總生存率。結果提示對于伴發遠處轉移的OS患者，還需要進一步探究更有效的聯合治療方法。

DDP能通過與DNA直接形成絡合物，導致相鄰的堿基發生鏈內和鏈外交聯。DDP的單一使用往往達不到理想的殺傷腫瘤細胞效果，因此許多包含DDP的化療策略被用于臨床研究之中。P21在腫瘤的生長過程中發揮著重要作用，Ding等〔8〕用載體穩定轉染P21到人OS瘤細胞U2O3，發現高表達P21的U2O3細胞對DDP的化療敏感性顯著提高，DDP增加了U2O3的凋亡水平。自噬參與化療藥誘導的凋亡過程，而沉默Beclin相關自噬調節因子的表達水平能增強DDP的抗腫瘤活性，其機制與內質網應激(ER)相關的凋亡、Bcl-2的表達水平降低密切相關〔9〕。

2 放射治療

根據OS手術的可切除性和對化療藥的敏感性，放射治療可以作為OS術前、術中和術后的重要輔助手段。OS術前給予大劑量放射治療能縮小腫瘤的體積大小，使術者更容易的完成腫瘤的切除，降低手術的風險和提高患者的術后生存率〔10〕。而術后的常規放療能進一步殺死殘存的OS組織，起到輔助殺傷的作用。對于一些手術難度較大或者不適合手術的脊柱OS，放射治療能發揮其強大的抑瘤作用，減輕患者來自手術的醫源性創傷〔11〕。

調強光子放射治療(IMRT)是目前廣泛用于治療中軸骨OS的放療手段，因為IMRT能方便調節放射劑量和減輕對周圍組織的放射損傷，從而取得較滿意的治療效果。此外，對于解剖上靠近脊髓的脊柱OS，常常給予低于腫瘤中心的放射劑量，避免局部組織發生輻射耐性〔12〕。

調強質子激光治療(IMPT) 是目前為止能把足夠大的放射劑量定位腫瘤組織，而且對周圍正常組織無損傷的一種新型放射治療方法〔13〕。由于頸部的解剖組織結構較表淺暴露，IMPT最早在頸椎肉瘤得到系統的應用，也取得了令人滿意的臨床治療效果〔14〕。到目前為止，IMPT已廣泛應用于宮頸癌、甲狀腺癌和肺癌等難治性腫瘤的治療中〔15～17〕。

重帶電離子治療產生的能量能廣泛的沉積在生長異常的腫瘤組織區域，因而能被用于治療OS等惡性腫瘤。目前的重帶電離子治療研究多集中在碳離子上，碳離子束還具有發出超大能量并且散射到周圍組織的物理和生物屬性〔18〕。因此，重帶電離子治療多應用于局部發生的、無遠處轉移且不宜手術切除的OS。Blattmann等〔19〕認為重離子療法(HIT)由于具有范圍較大的組織照射深度和提供更高的物理選擇，因此能取得更高的相對生物學效應。臨床Ⅰ/Ⅱ研究證實對于不宜切除的OS和軟組織肉瘤，HIT能取得較好的療效。

3 免疫治療

研究證實傳統的治療方法在治療OS上遇到了極大的限制，免疫治療作為新興的治療惡性腫瘤的輔助手段展示出強大的殺傷作用。它通過提高宿主的抗腫瘤免疫反應和靶向殺傷作用，有效改善了腫瘤的治療效果和延長了患者的生存周期〔20〕。OS的免疫治療包括細胞因子治療、基因治療和抗原提成細胞治療等。細胞因子治療是目前最具市場前景的治療方法，但是在臨床治療中，給予病人多少劑量的細胞因子仍是一個難題，因為劑量的大小直接關系到治療的效果，劑量過大則導致組織器官毒性；劑量過小，起不到預期的殺傷作用。Kohyama等〔21〕在動物腫瘤模型中發現腹腔注入IL-2 (S4B6)能有效抑制OS肺轉移瘤形成和原位OS的生長。

基因治療包括腫瘤抑制基因療法和自殺式基因療法。通過靶向的抑制OS的信號通路，如RECQL4、哺乳動物類雷帕霉素靶蛋白、APEX1、和Wnt信號異常，從而抑制OS的疾病進展。如新研發的藥物Minnelide就是通過下調生存素和cMYC，阻滯核因子(NF)-κB途徑,達到最終的治療目的〔22〕。此外，抗原提成細胞治療的機制是上調自然殺傷(NK)細胞和腫瘤浸潤細胞(TIL)的靶向吞噬活性。動物實驗也表明腫瘤細胞或者分解產物致敏的樹突狀細胞能減少T淋巴細胞的數量和增加OS內部的CD8+T細胞數量，從而抑制OS的進展〔23〕。總結與展望 OS的治療是目前醫學界的難題，單一的治療手段很難達到預期的目的，只有綜合幾種常規和新興的治療方法才能最大限度的殺傷OS細胞和延長患者的生存期。相信隨著醫學的進步和實驗室研究進展，人們最終會找到攻克OS的有效方法。

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