獸藥GMP現場檢查常見缺陷項目分析

陳莎莎，金錄勝

(1.中國獸醫藥品監察所，北京100081;2.甘肅省獸藥飼料監察所，蘭州730030)

近年來，隨著獸藥GMP的全面實施和不斷完善，我國獸藥生產企業的生產及質量管理水平有了一定提高。為進一步規范獸藥GMP檢查驗收工作，農業部修訂發布了新的《獸藥生產質量管理規范檢查驗收辦法》［1］和《獸藥 GMP檢查驗收評定標準》［2］，新的評定標準更加科學、合理。目前，企業在實施獸藥GMP過程中由于對獸藥GMP精神實質及相關要求掌握不夠，人員培訓不到位，從而在現場檢查時常常會暴露出一些問題。筆者就獸藥GMP現場檢查工作中企業存在的常見缺陷項目對照《獸藥GMP檢查驗收評定標準》進行歸納，并對產生原因進行分析，以期為獸藥生產企業更好地實施GMP工作提供一些借鑒和參考。

1 常見缺陷

1.1 機構與人員

1.1.1 人員資質不符合要求 獸藥GMP對企業各級人員都提出了要求，但一些企業沒有嚴格按照要求配備相應資質的專業技術人員。如企業質量管理或生產管理負責人無獸醫、藥學等相關專業大專以上學歷，且對其負責的工作缺乏足夠的專業知識及實踐經驗，無法滿足要求。

1.1.2 人員培訓不到位，針對性不強 對從事獸藥生產的各類人員未按崗位設置細化培訓計劃并進行培訓和考核，如僅對生產人員進行了獸藥法規方面的培訓，未進行崗位操作技術的培訓和考核，部分人員實際操作不熟練;中藥材驗收人員的中藥專業知識培訓不夠，不具備中藥鑒別技能;進入潔凈室(區)的工作人員缺乏衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面的培訓。

1.1.3 現場操作不熟練 質量檢驗人員缺乏基礎理論知識和實際操作技能，表現在獸藥GMP現場檢查操作考核時檢驗操作不熟練、記錄不規范。

1.2 廠房與設施

1.2.1 無獨立生產區域 《獸藥GMP檢查驗收評定標準補充要求》［3］規定:“具有法人資質的獸藥企業應具備獨立的生產區域，保證其生產廠房、倉儲設施和質檢設備獨立，符合獸藥GMP規范要求”。檢查發現，個別企業獸用原料藥與人用原料藥生產設置在同一生產地址時，其獸藥生產未具備獨立的生產廠房、設備及獨立或合理分區隔離的倉儲條件。

1.2.2 廠房布局不合理 潔凈區人流、物流走向不合理，潔凈度級別不同的相鄰潔凈室(區)之間未設緩沖區，存在污染風險。

1.2.3 壓差監控裝置不足 空氣潔凈度等級不同的相鄰房間之間無指示壓差的裝置或無壓差監控記錄。

1.2.4 空調系統維護及監測未定期開展 未按規定對空氣凈化系統進行定期清潔、消毒、維修、保養并作記錄;未按規定對潔凈室(區)的空氣定期監測，或監測記錄中無原始數據。

1.2.5 無有效的除塵、排風系統 中藥材粉碎間捕塵、排風等設施達不到要求;消毒劑車間太密閉、無有效的排風、防爆等安全設施，對生產操作人員的健康造成影響。

1.2.6 易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施等不符合國家有關規定 危險品庫設置不符合要求，涉及易燃、易爆物質的生產車間、中藥提取車間及危險品庫的電路控制開關、照明燈具等不符合防爆要求;生產用燃氣等氣體的存放間無排風、防爆防火等安全設施，如氣瓶無防傾倒設施、氣瓶室安裝的門不能朝外開啟等。

1.2.7 質檢室布局設置不合理 質量管理部門設置的檢驗室、留樣觀察室等與生產品種和生產規模不相適應，如未設置無菌室、效價檢測室，或雖設置有但不能正常開展工作;陰涼庫、陰涼留樣室面積小，與企業生產實際不相適應。

1.3 設備

1.3.1 設備選型不當 設備容量與生產規模不相適應，如粉劑、散劑、預混劑車間混合機容量過小，難以滿足批量生產需求;中藥前處理車間配置的粉碎機不適宜粉碎中藥材等。

1.3.2 設備維護保養不足 未按規定對生產設備、檢驗儀器進行維護保養，如原料合成車間、消毒劑車間的設備生銹嚴重，對產品造成一定污染風險。

1.3.3 儀器設備無法滿足檢驗要求 規定要求:“除動物實驗、中藥材的重金屬和農藥殘留檢測外，企業應具備與所生產產品、擬生產產品及主要原料的全項質量檢驗的儀器設備，不得委托其他單位(企業)進行產品質量檢驗”。但一些企業配置的儀器設備不全，或性能無法滿足原輔料的質量檢驗，如配置的液相色譜儀為單泵系統，不能進行梯度洗脫，無法進行個別產品(如甘草浸膏含量測定［4］、青霉素有關物質檢查［5］等)的質量檢驗。

1.3.4 制水系統未按規定維護 純化水、注射用水的儲罐和管道未按規定定期清洗、滅菌;注射用水未按規定期限存放和使用，存在污染風險。

1.3.5 計量器具未定期校驗 生產和檢驗用儀器、儀表、量具、衡器等應定期檢定，計量檢定證書應存檔，個別企業僅有當年的檢定證書，有些小型儀器設備如溫濕度計、壓力表、磅秤等未檢定;自校儀器、量具未制定自校規程。

1.3.6 缺少管道標識 與設備連接的主要固定管道未標明管道內容物名稱、流向或標識不清晰，標識錯誤。個別企業在空調、制水、氣體等設備管道上未標識流向。

1.3.7 設備檔案不全 生產和檢驗用設備、儀器、衡器檔案不全，設備維修保養、使用等記錄未及時收集歸檔。

1.4 物料

1.4.1 原料不符合規定要求 企業購進的原料不符合獸藥標準或藥品標準、個別原料未取得獸藥或藥品批準文號、使用非注射級原料生產注射劑等;購進的中藥材、中藥飲片外包裝上標識不完整，無質量合格證和產地標志。

1.4.2 輔料、包材不符合要求 企業經常忽視對輔料和包裝材料的審計，檢查中發現，部分供應商無藥用輔料、內包裝材料的生產資質證明。

1.4.3 標簽說明書不按要求管理 印制的標簽說明書與獸藥管理部門批準的內容、式樣、文字不一致、對印有與標簽內容相同的獸藥包裝物及企業試生產印制的模擬標簽未按標簽嚴格管理;質量管理部門未認真履行標簽說明書的審核職責，企業印制的標簽、說明書內容有誤，如執行標準、貯藏等項。

1.5 衛生

1.5.1 清場不徹底 廠區衛生狀況差，未及時清理生產殘留物，車間及設備殘留清潔不充分而導致的異物，存在污染風險。

1.5.2 工作服、清潔工具混用 不同級別潔凈區的工作服、鞋存在混穿現象;清潔工具未定置管理或潔具標識不明晰，導致車間墻壁、地面及設備用清潔用具(如抹布等)混用。

1.5.3 清潔規程可操作性差 設備清潔規程內容不完善，可操作性差，按規程操作可能達不到預期的清潔效果。

1.5.4 人員健康檔案不全 生產人員健康檔案不全，直接接觸獸藥的生產人員健康檔案中僅有當年的體檢報告。

1.6 驗證

1.6.1 驗證方案或驗證方法有缺陷 制定的驗證方案不合理、驗證方法存在缺陷，達不到驗證目的，如清潔驗證在殘留量標準確定方法上缺少合理性。

1.6.2 驗證項目不全 如注射用水系統(輸送管道、儲罐)未經驗證，存在微生物或內毒素超標的情況;無菌車間未做培養基灌裝驗證以證明無菌灌裝操作的有效性;無菌制劑從生產開始到滅菌或過濾之間的間隔時限未經驗證等。

1.6.3 未按要求開展再驗證 企業對再驗證工作認識不夠，未按照規定組織實施再驗證，或再驗證工作僅僅流于形式，其結果和數據不能用于指導生產。

1.6.4 驗證報告不符合要求 如驗證報告不完整，記錄及數據分析不規范，無原始數據及相關圖譜。

1.7 文件

1.7.1 文件可操作性不強 制定的工藝規程與實際生產狀況不符，崗位操作法或標準操作規程可操作性不強;批生產記錄設計不合理，不能全面反映產品工藝過程，不能有效溯源。

1.7.2 文件發放控制體系不規范 未嚴格執行文件的起草、修訂、審查、批準、撤銷、印制、分發、收回及保管等管理制度，文件的修訂、發放管理不規范，在工作現場發現過時的、已廢止的文件。

1.8 生產管理

1.8.1 不重視生產前檢查 生產操作前，操作人員未按規定進行例行檢查(環境、設施、設備、容器清潔衛生狀況)，最常見的是對環境的檢查(如溫濕度、壓差等)常常忽略。

1.8.2 工藝規程不完善 未規定無菌獸藥生產直接接觸獸藥的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌后到使用前的時間間隔，或無菌獸藥的藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔沒有明確規定。

1.8.3 生產記錄不完整或內容不符合規定 生產過程中的環境監控、裝量在線檢查、物料平衡等記錄不完整，或制水工段水質監測記錄不完整、檢測項目不全;記錄中生產處方或其它內容存在明顯的數據偏差或計算錯誤，如抗生素產品未按效價單位折算后計算投料量;數據填寫不規范或有明顯差錯，并有隨意涂改現象。

1.9 質量管理

1.9.1 檢驗人員數量不足 質量管理部門檢驗人員的數量與檢驗任務不相適應，無法對所有原輔料、半成品及成品進行質量檢驗。

1.9.2 檢驗管理辦法不全 未制定毒劇品、標準品(或對照品)、檢驗菌種的保管、使用規定及檢驗誤差規定等檢驗管理辦法。

1.9.3 內控質量標準有誤 2010年版《中國獸藥典》已頒布實施三年，但部分企業仍依據2005年版《中國獸藥典》制定內控質量標準，個別企業甚至使用已廢止的獸藥國家標準;成品、半成品內控標準中含量測定及檢查項規定的限度不合理，且沒有驗證數據支持。

1.9.4 無菌檢查未按規定抽樣 最終滅菌的無菌獸藥成品的無菌檢查未按滅菌柜次取樣檢驗，即同一批無菌產品經同一滅菌柜分次滅菌或經不同的滅菌柜分柜滅菌時，沒有對每次滅菌的產品或不同滅菌柜滅菌的產品分別抽樣進行無菌檢查。

1.9.5 檢驗記錄不規范 檢驗記錄和檢驗報告不規范、內容不完整，甚至存在編造或篡改檢驗記錄的情況。如使用高效液相色譜儀、紅外光譜儀、紫外－可見分光光度計等儀器進行檢測(鑒別、含量測定、有關物質檢查)的原始記錄中無相關原始圖譜，部分企業雖有圖譜但所附原始圖譜高度雷同，存在造假嫌疑;還有的檢驗原始記錄填寫不完整，有效數字處理不規范。

1.9.6 留樣不符合要求 未按規定對每批原、輔料及成品留樣，或未按標準規定的貯藏條件保存留樣;重點留樣數量不足，不能滿足長期留樣觀察及穩定性考察的需要，或考察數據不全面、記錄不完整;大包裝產品縮分留樣時，未采用模擬包裝留樣。

1.9.7 忽視供應商審計 質量管理部門對主要原輔料供應商的質量體系評估不全面，評估報告不完整。

1.10 自檢 企業未有效開展自檢工作，自檢流于形式，不能真正查到存在的問題;對自檢中發現的問題整改不到位，或沒有整改記錄;自檢記錄不完整，對查到的問題記錄不具體。

2 原因分析

通過對以上常見缺陷項目進行分析，探究其產生的原因可能包含以下幾方面:

2.1 獸藥GMP管理認識上存在誤區 一些企業負責人質量意識淡漠，GMP意識不強，認為執行獸藥GMP規定僅是為了應付檢查驗收，或是通過了獸藥GMP驗收，對自己的質量管理水平盲目自信，從而放松了對產品質量的監控。

2.2 人員培訓工作不受重視 人員培訓不到位是企業實施獸藥GMP較差的一個主要原因。尤其是中高級管理人員的業務能力直接關系著生產企業的GMP實施水平。很多企業把培訓當作一種形式，隨著GMP工作的不斷深入，一些企業培訓的內容仍然只是獸藥GMP規范等規定，沒有根據自身實施獸藥GMP的實際情況制訂全面的、分層次、分類別的培訓計劃，長期一成不變，內容空洞，沒有針對性，使培訓失去了意義，人員素質得不到提高。

2.3 重視硬件建設，忽視軟件完善 部分生產企業重視獸藥GMP廠房等硬件設施的改造和投入，卻忽視了自身的軟件管理。一些企業的獸藥GMP文件管理過于繁雜，程序文件制定的多，持之以恒有效應用的少。還有些企業制定的文件與實際不相適應，可操作性不強，甚至在編制文件時抄襲其他單位相類似的版本，造成文件內容與實際情況出入很大，無法正確地指導實際操作。

2.4 不重視自檢工作，使自檢流于形式 自檢是生產企業內部組織的獨立性檢查，是企業提高自身質量管理能力、保證產品質量的重要手段。很多企業在獸藥GMP實施過程中沒有養成找問題、分析原因、提出糾正措施、后續跟蹤確認的習慣，不能對發現的缺陷及時糾正，使得企業管理水平很難提高。

3 改進建議

3.1 強化責任意識 一是從加強教育培訓入手，對企業負責人著重進行“企業第一責任人”意識的教育和獸藥GMP知識的培訓，確保企業在獸藥生產質量管理中做到“思想到位、制度到位、責任到位”。二是從規范監督管理入手，督促落實責任。通過獸藥GMP飛行檢查、監督檢查等多種形式，不斷強化企業的質量規范意識，促使企業嚴格執行獸藥GMP各項規定，落實好每一項管理制度，確保獸藥產品質量。

3.2 加強人員培訓 人員內部培訓是實施GMP工作的重要一環，獸藥生產企業應根據實際情況設置人員培訓機構對培訓工作進行管理。按照人員層次及不同崗位制訂有針對性的年度培訓計劃，培訓結束后應對人員及時進行考核，注重培訓的實際效果，從而保證員工具備良好的獸藥GMP意識和操作規范，增強遵守獸藥GMP準則的自覺性與責任感，推動企業質量管理水平的不斷提高。

3.3 完善文件管理系統 良好的文件管理系統是獸藥生產企業質量保證體系的重要組成部分，也是企業實施獸藥GMP的軟件基礎。獸藥GMP軟件應當是各個企業所獨有的，必須與本企業的生產和質量管理要求相匹配，而不是照搬照抄、拼揍了事。隨著新法規的頒布和實施，有些文件已不再適用，這要求企業應按照新的規定，根據實際情況對文件重新進行了修訂和管理，反復完善，真正起到規范生產、指導生產的作用。

3.4 加強自檢工作 企業通過自檢活動，可以及時掌握生產各環節的實施和質量控制情況，為企業產品改進提供有價值的質量信息。只有充分運用和發揮自檢的作用，企業的質量管理體系才具有活力和生命力，不會出現停滯不前和滑坡的現象。生產企業要嚴格獸藥GMP自檢制度，做到照章辦事，把質量內涵貫徹到員工的行動準則中，使得質量意識深入人心。

4 結語

獸藥GMP作為一個系統工程，涉及到獸藥生產全過程，實施獸藥GMP的目標就是對獸藥生產的全過程進行質量控制，以保證生產的獸藥質量是合格優良的。同時GMP是一個逐步深入的動態過程，其本身也在不斷實踐中完善。企業在實施獸藥GMP的過程中要緊緊圍繞“生產處處防污染、事物件件需驗證、工作一律遵制度”的三條主線，著重抓強化培訓、規范運作、嚴抓細節這三個方面的主要工作，才能保證獸藥產品的均一性、安全性、穩定性及有效性，進而確保畜牧業的健康發展及畜產品的安全。

［1］中華人民共和國農業部公告第1427號.獸藥生產質量管理規范檢查驗收辦法［Z］.

［2］中華人民共和國農業部農辦醫〔2010〕72號.獸藥GMP檢查驗收評定標準［Z］.

［3］中華人民共和國農業部農辦醫〔2013〕26號.獸藥GMP檢查驗收評定標準補充要求［Z］.

［4］中國獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典二○一○年版二部［S］.北京:中國農業出版社，2010:542.

［5］中國獸藥典委員會.中華人民共和國獸藥典二○一○年版一部［S］.北京:中國農業出版社，2010:120.