eIF3a與腫瘤的研究進展

何 暉，尹繼業，周宏灝，劉昭前

腫瘤的發生、發展是多基因多步驟的復雜過程，腫瘤的治療效果在不同的患者之間也存在很大的差異。在近些年的研究中發現，真核細胞翻譯起始因子3a（eukaryotic initiation factor 3a，eIF3a）與腫瘤的發生、發展、轉移和療效有密切的關系。本文就eIF3a基因及基因產物與腫瘤的相關性研究現狀進行綜述。

1 eIF3a的結構及生物學功能

1.1 eIF3a的結構 eIF3a是真核細胞翻譯起始因子eIF3家族的一員，也是eIF3中最大的亞單位，以往也被稱作P167、p180、p185、TIF32、eIF3S10、eIF3p170、eIF3theta等等。人的eIF3a基因定位于染色體10q26，其翻譯的蛋白質是eIF3亞單位A（eukaryotic translation initiation factor 3 subunit A）或稱之為 p170［1－2］。

1.2 eIF3a的生物學功能

1.2.1 調節RNA的翻譯 從目前的研究來看，eIF3a基因所編碼的蛋白質的核心功能就是調節RNA的翻譯。經典的調控理論認為在真核細胞中，翻譯的起始階段是一個非常復雜的過程，需要包括eIF3a在內的多種翻譯起始因子結合40S核糖體亞基，形成 MetTrna。在正確識別 mRNA 5′端起始AUG密碼子后，60S核糖體亞基加入40S核糖體亞基復合物以形成功能80S核糖體，翻譯開始。eIF3a在維持大小亞基分離狀態方面也起到了非常重要的作用［2］。Wang等［3］在對肝炎病毒轉錄的研究中發現：eIF3a對丙型肝炎病毒（HCV）合成編碼蛋白有十分重要的調節作用，這一過程受內部核糖體進入位點（IRES）所介導的。鐵超負荷，在丙型肝炎患者中常見，但潛在的分子機制不清。這項研究發現，細胞內鐵的水平與HCV的IRES依賴性翻譯起始呈正相關。RTPCR的結果表明，鐵劑干預能增加細胞的eIF3a的mRNA的表達水平，而鐵螯合劑的作用則是降低。蛋白印跡也證實了這種鐵依賴的蛋白表達。此外，硫代反義寡核苷酸對eIF3a基因的抑制能明顯降低eIF3a的蛋白水平，并明顯降低了鐵依賴的HCV翻譯，這種鐵劑依賴的翻譯調控模式在今后的治療腫瘤的過程中可能會開辟新的思路。

1.2.2 調節細胞周期和細胞分裂 細胞周期與細胞內蛋白變化、微管活動密切相關。Dong等［4］發現eIF3a是含羞草堿作用細胞后，細胞內早期出現下調反應的一個蛋白，并很可能下調其他蛋白質的合成，參與細胞周期調控的影響。尤其是eIF3a的減少可以下調p27kip1、α微管蛋白和核苷酸還原酶M2亞基（RRM2）蛋白的合成，這些蛋白質的合成在腫瘤的發生、發展過程中有很重要的作用。之后的研究進一步明確了含羞草堿可以使哺乳動物細胞周期滯留在G1晚期，而這一作用正是通過對eIF3a的抑制來完成的［5］。近期的研究發現eIF3a的表達隨細胞周期的變化而波動，并在S期達到高峰，同時RRM2也出現在S期。單獨的eIF3a表達下降也能延長細胞周期，并使細胞增殖率降低，但并沒有改變細胞周期分布。提示可能存在外部因素通過影響eIF3a來調整細胞周期［6］。Mills等［7］在膽管上皮細胞的研究中發現了一種特殊的多克隆抗體BD.1，后經驗證BD.1的抗原就是eIF3a，且其能夠與微管蛋白結合。在染色體發生數目增加時，BD.1水平下降，表達減少，這間接地說明了在有絲分裂時，eIF3a的功能相當活躍。

1.2.3 調節細胞的分化 Liu等［8］的研究表明，eIF3a對鼠結腸上皮細胞的分化發揮著重要的作用。eIF3a的表達可能是腸上皮細胞分化的先決條件。在發育中的小鼠的小腸、胃、肝、腎、心臟都有eIF3a的表達。這表明，eIF3a主要表達在胚胎組織和生長發育期的組織細胞，負責調節細胞分化。這些結果提示eIF3a在不成熟的較原始的細胞中有表達，并且其功能很可能是促進這些組織細胞向成熟階段分化。人體內的很多腫瘤都具備原始或幼稚的特性，eIF3a在這些腫瘤中是否也有分化調節作用，或者是他們的分化調節作用被某些因素阻斷，還有待研究。

2 eIF3a在腫瘤中的作用

在腫瘤中有關eIF3a的研究是很特殊的，早期的研究認為eIF3a促進腫瘤發生，發展，甚至于轉移，但新近的一些研究得出了與前期研究不完全一致的結論。

2.1 在腫瘤中的表達情況 代謝及分化異常是幾乎所有腫瘤細胞的共同特性［9］。eIF3a對細胞的代謝及分化的調節作用是明確的，所以在腫瘤組織細胞中可能發現高表達的eIF3a。迄今為止，已發現在乳腺癌、子宮癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等腫瘤細胞中都有 eIF3a的高表達［10－11］。但有爭議的是這種高表達與腫瘤的進展是否相關。在早期的一項乳腺浸潤性導管癌研究中，Bachmann等［12］發現了eIF3a在乳腺癌細胞中高表達。當時認為eIF3a是乳腺癌的低分化及侵襲的標記。Chen等［11］研究了100例食管鱗狀細胞癌患者，也發現eIF3a蛋白的表達高于正常人群。然而，之后的研究中發現eIF3a的過度表達和分化的狀態之間密切相關，分化程度高的腫瘤組織eIF3a的表達高于低分化的腫瘤組織。此外，eIF3a高表達的患者在腫瘤轉移方面，無論是局部或遠處轉移都明顯減少，而且，eIF3a高表達的患者預后更好，有著更好的生存期。多因素分析結果表明，eIF3a可能是一個獨立的預后因素。產生這種現象的原因還不明確。eIF3a為什么會在腫瘤細胞中出現這種特殊的表達形式，應該從eIF3a的生物學調節功能及腫瘤的生物學特點兩方面進行探索研究。

2.2 eIF3a對腫瘤的發生、發展的影響及可能的調節機制

2.2.1 eIF3a對腫瘤的發生、發展的影響 腫瘤細胞多來源于正常細胞的突變，而正常細胞的惡變最容易出現在有絲分裂期或遺傳物質不穩定的階段。參與正常細胞分裂的基因的下調可能會導致異常的有絲分裂，增加細胞死亡。存活的細胞表現出非整倍體和（或）多倍體，這可以直接導致腫瘤細胞的產生。Roodhart等［13］研究了多個基因的變異與乳腺癌的易感性，發現eIF3a基因，這一維護正常有絲分裂所必需的基因的單核苷酸多態與乳腺癌的發生有直接關聯，而eIF3a基因編碼的蛋白能夠調節細胞周期相關蛋白的翻譯。在另外兩項有關乳腺癌及胰腺癌的研究中，兩個eIF3a的單核苷酸多態（rs10787899和rs3824830）也被發現能夠增加乳腺癌和胰腺癌的發病風險［14－15］。eIF3a是腫瘤形成的始動因子嗎？Zhang等［16］在NIH3T3成纖維細胞的致瘤性轉變的研究中發現過度表達eIF3a可以導致NIH3T3成纖維細胞出現增殖率升高、克隆形成、瘤化生長、接觸生長抑制消失、代謝活動升高和細胞凋亡受阻等現象，最終形成了惡性轉化。Hwang等［17］在毒理研究中發現多環芳烴強效致癌物，苯并芘（B（α）P）能抑制小鼠骨髓來源的樹突狀細胞的生長和功能分化，出現潛在的腫瘤發生率升高，同時也出現了eIF3a的表達下調。這表明eIF3a在腫瘤的形成過程中可能參與了免疫識別。但這一結論明顯與之前的一些發現相矛盾。在腫瘤的發生過程中，eIF3a究竟是因、是果、還是過程環節；是表象，還是本質需要進一步的研究。

2.2.2 eIF3a調節腫瘤的可能機制 從eIF3a的功能上去考慮其在腫瘤細胞中出現的這種波動性表達可能是找到其真正調節機制的一個可行的方法。①有學者研究證明：在一些真核細胞內，eIF3缺乏eIF3a的參與也具有翻譯能力。通過反義核苷酸對eIF3a的封閉，只造成了細胞內15%～20%的蛋白合成減少。這表明它并不是細胞所有蛋白合成的必需因子，但很可能是在細胞的某個特定階段調控某些特殊種類蛋白翻譯的因子［4］。對于乳腺癌及肺癌細胞系的研究發現，應用eIF3a的反義核苷酸來阻斷eIF3a的表達，能夠明顯減少腫瘤細胞的惡性表型。這說明eIF3a能夠調控腫瘤細胞的某些特定蛋白質的翻譯［18］；② 在腫瘤細胞中，p27發揮了重要的作用，而 eIF3a有明確的 p27調節作用［19］，eIF3a很可能通過這種機制調控腫瘤細胞的生長［4］；③eIF3a能夠調控核糖核苷酸還原酶M2亞基（RRM2）的合成，在腫瘤細胞中RRM2是細胞惡性進展的關鍵因子，eIF3a的水平提高，能明顯提高RRM2的水平［20］；④干擾素作為免疫監視的關鍵因素，有對抗腫瘤的作用。干擾素誘導的eIF4b在Ser422位點的磷酸化，是eIF4b激活的環節，而這一過程依賴eIF4b和eIF3a之間的相互作用來完成。Kroczynska等［21］的研究顯示，eIF3a基因的敲除阻斷了干擾素誘導蛋白的表達，這表明eIF3a在干擾素信號途徑中可能會減少正常細胞生長因子的表達，減低免疫監視功能，促進細胞向腫瘤轉化。

3 eIF3a對腫瘤治療藥物療效的影響及機制

3.1 eIF3a對腫瘤治療藥物療效的影響 關于eIF3a對腫瘤治療藥物的影響，多數學者認為eIF3a是影響腫瘤治療效果的積極因素。Yin等［22］在肺癌的研究中發現，eIF3a高表達的肺癌患者對鉑類為基礎的治療敏感。eIF3a基因的敲除或過度表達，分別增加和減少腫瘤細胞對順鉑和蒽環類抗癌藥物的抵抗。Spilka等［23］在應用組織微芯片技術對103例口腔鱗狀細胞癌患者的組織標本進行分析，發現這些組織標本中有部分標本存在eIF3a的高表達。所有患者均接受了鉑類為基礎的化療，eIF3a蛋白高表達的患者對鉑類為基礎的化療有更好的反應，且這部分患者的整體生存率更高。高表達eIF3a的腫瘤可能提示一個良好的腫瘤預后。

3.2 eIF3a影響腫瘤治療藥物療效的機制 Liu等［24］以鼻咽癌細胞作為模型系統，檢測到了eIF3a對DNA損傷核苷酸切除修復蛋白質（NER）合成的負調節，對順鉑敏感的鼻咽癌細胞株有eIF3a的高表達；敲除eIF3a則對順鉑產生了抵抗。這表明eIF3a的表達在順鉑誘導鼻咽癌細胞凋亡的過程中有重要的作用。這種作用很可能是通過調節NER蛋白質的合成來完成的。

4 展望

惡性腫瘤目前還是不治之癥，其發生、發展的機制尚未闡明。eIF3a作為細胞翻譯過程中的重要調節因子，必然和腫瘤的發生、發展及治療有一定的關聯，但目前對于eIF3a基因如何影響腫瘤的生物學特性尚未有統一定論。綜合文獻分析，筆者認為eIF3a基因對腫瘤的調節很可能是一種雙向的生物學行為，這一基因在人群中的差異可以影響化療藥物的敏感性，進而影響預后。這一點還有待進一步深入的研究加以證明。另一方面，eIF3b、eIF3h、eIF3g和eIF3l等都有證據表明和腫瘤的發生相關，任何一個組分的變化都可能會對腫瘤的病理生理過程產生影響，在考慮eIF3a的作用時，還應充分兼顧eIF3家族作為一個整體在腫瘤發生、發展中的作用。

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