《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）

中華醫學會肝病學分會 中華醫學會感染病學分會

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《慢性乙型肝炎防治指南》（2010年版）

中華醫學會肝病學分會 中華醫學會感染病學分會

文章介紹慢性乙型肝炎防治指南2010年版。

肝炎；乙型；慢性；指南

為規范慢性肝炎乙型肝炎的預防、診斷和治療，中華醫學會肝病學分會和感染病學分會于2005年組織國內有關專家制訂了《慢性乙型肝炎防治指南》。近5年來，國內外有關慢性乙型肝炎的基礎和臨床研究取得很大進展，為此我們對本指南進行更新。

本指南旨在幫助醫生在慢性乙型肝炎診療和預防工作中做出合理決策，但不是強制性標準，也不可能包括或解決慢性乙型肝炎診治中的所有問題。因此，臨床醫生在面對某一患者時，應在充分了解有關本病的最佳臨床證據、認真考慮患者具體病情及其意愿的基礎上，根據自己的專業知識、臨床經驗和可利用的醫療資源，制訂全面合理的診療方案。我們將根據國內外的有關進展情況，繼續對本指南進行不斷更新和完善。

1 病原學

乙型肝炎病毒（HBV）屬嗜肝DNA病毒科（hepadnaviridae)，基因組長約3.2 kb，為部分雙鏈環狀DNA。HBV的抵抗力較強，但65℃10 h、煮沸10 min或高壓蒸氣均可滅活HBV。環氧乙烷、戊二醛、過氧乙酸和碘附對HBV也有較好的滅活效果。

HBV侵入肝細胞后，部分雙鏈環狀HBVDNA在細胞核內以負鏈DNA為模板延長正鏈以修補正鏈中的裂隙區，形成共價閉合環狀DNA（cccDNA)；然后以cccDNA為模板，轉錄成幾種不同長度的mRNA，分別作為前基因組RNA和編碼HBV的各種抗原。cccDNA半壽（衰）期較長，很難從體內徹底清除。

HBV已發現有A～I 9個基因型，在我國以C型和B型為主。HBV基因型和疾病進展和干擾素α治療效果有關。與C基因型感染者相比，B基因型感染者較早出現HBeAg血清學轉換，較少進展為慢性肝炎、肝硬化和原發性肝細胞癌；并且HBeAg陽性患者對干擾素α治療的應答率高于C基因型；A基因型患者高于D基因型。

2 流行病學

HBV感染呈世界性流行，但不同地區HBV感染的流行強度差異很大。據世界衛生組織報道，全球約20億人曾感染過HBV，其中3.5億人為慢性HBV感染者，每年約有100萬人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和原發性肝細胞癌（HCC)。

2006年全國乙型肝炎流行病學調查表明，我國1～59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%，＜5歲兒童的HBsAg僅為0.96%。據此推算，我國現有的慢性HBV感染者約9 300萬人，其中慢性乙型肝炎患者約2 000萬例。

HBV是血源傳播性疾病，主要經血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播。由于對獻血員實施嚴格的HBsAg篩查，經輸血或血液制品引起的HBV感染已較少發生；經破損的皮膚黏膜傳播主要是由于使用未經嚴格消毒的醫療器械、侵入性診療操作和手術，不安全注射特別是注射毒品等；其他如修足、紋身、扎耳環孔、醫務人員工作中的意外暴露、共用剃須刀和牙刷等也可傳播。母嬰傳播主要發生在圍生（產）期，多為在分娩時接觸HBV陽性母親的血液和體液傳播，隨著乙肝疫苗聯合乙型肝炎免疫球蛋白的應用，母嬰傳播已大為減少。與HBV陽性者發生無防護的性接觸，特別是有多個性伴侶者，其感染HBV的危險性增高。

HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作（包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。流行病學和實驗研究亦未發現HBV能經吸血昆蟲（蚊、臭蟲等）傳播。

3 自然史

感染時的年齡是影響慢性化的最主要因素。在圍生（產）期和嬰幼兒時期感染HBV者中，分別有90%和25%～30%將發展成慢性感染，而＞5歲感染者僅5%～10%發展為慢性感染。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可人為地劃分為4個期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動或低（非）復制期和再活動期。免疫耐受期：特點是血清HBsAg和HBeAg陽性，HBV DNA載量高（常＞2×106IU/mL，相當于107拷貝/mL)，但血清丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平正常，肝組織學無明顯異常并可維持數年甚至數十年，或輕度炎癥壞死、無或僅有緩慢肝纖維化的進展。免疫清除期：表現為血清HBV DNA滴度＞2 000 IU/mL（約104拷貝/mL），伴有ALT持續或間歇升高，肝組織學中度或嚴重炎癥壞死、肝纖維化可快速進展，部分患者可發展為肝硬化和肝衰竭。非活動或低（非）復制期：表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，HBV DNA持續＜2 000 IU/mL（相當于104拷貝/mL）或檢測不出（PCR法)、ALT水平正常，肝組織學無炎癥或僅有輕度炎癥；這是HBV感染獲得免疫控制的結果，大部分此期患者發生肝硬化和HCC的風險大大減少，在一些持續HBV DNA轉陰數年的患者，自發性HBsAg血清學轉換率為（1%～3%）/年。再活動期：部分處于非活動期的患者可能出現≥1次的肝炎發作，多數表現為HBeAg陰性、抗-HBe陽性，部分是由于前C區與（或）BCP變異所導致HBeAg表達水平低下或不表達，但仍有HBV DNA活動性復制、ALT持續或反復異常，成為HBeAg陰性慢性乙型肝炎，這些患者可進展為肝纖維化、肝硬化、失代償肝硬化和HCC；也有部分患者可出現自發性HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs）和HBV DNA降低或檢測不到，因而預后常良好。少部分此期患者可回復到HBeAg陽性的狀態（特別是在免疫抑制狀態如接受化療時）。

并不是所有感染HBV者都經過以上4個期。新生兒時期感染HBV，僅少數（約5%）可自發清除HBV，而多數有較長的免疫耐受期，然后進入免疫清除期。但青少年和成年時期感染HBV，多無免疫耐受期，而直接進入免疫清除期，他們中的大部分（約90%～95%）可自發清除HBV，少數（約5%～10%）發展為HBeAg陽性慢性乙型肝炎。

自發性HBeAg血清學轉換主要出現在免疫清除期，年發生率約為2%～15%，其中年齡＜40歲、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者發生率較高。HBeAg血清學轉換后每年大約有0.5%～1.0%發生HBsAg清除。

慢性HBV感染者的肝硬化發生率與感染狀態有關。免疫耐受期患者只有很輕或沒有肝纖維化進展，而免疫清除期是肝硬化的高發時期。肝硬化的累積發生率與持續高病毒載量呈正相關，HBV DNA是獨立于HBeAg和ALT以外能夠獨立預測肝硬化發生的危險因素。發生肝硬化的高危因素還包括嗜酒、合并HCV、HDV或HIV感染等。

非肝硬化的患者較少發生于原發性肝細胞肝癌（HCC）。肝硬化患者中其年發生率為3%～6%。HBeAg陽性和（或）HBV DNA＞2 000 IU/mL（相當于104拷貝/mL）是肝硬化和HCC發生的顯著危險因素。大樣本研究顯示，年齡大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC發生的危險因素。HCC家族史也是相關因素，但在同樣的遺傳背景下，HBV病毒載量更為重要。

4 預防

4.1 乙型肝炎疫苗預防 接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，＜15歲的未免疫人群和高危人群（如醫務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗全程需接種3針，按照0、1、6個月程序，即接種第1針疫苗后，間隔1個月及6個月注射第2及第3針疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h內接種，越早越好。接種部位新生兒為臀前部外側肌肉內，兒童和成人為上臂三角肌中部肌肉內注射。

單用乙型肝炎疫苗阻斷母嬰傳播的阻斷率為87.8%。對HBsAg陽性母親的新生兒，應在出生后24 h內盡早（最好在出生后12 h）注射乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20 μg中國倉鼠卵母細胞（CHO）乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。也可在出生后12 h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10 μg重組酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。新生兒在出生12 h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。

對HBsAg陰性母親的新生兒可用5 μg或10 μg酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5 μg或10 μg重組酵母或10 μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20 μg酵母或20 μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60 μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1～2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60 μg重組酵母乙型肝炎疫苗。

接種乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般可持續≥12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監測，如抗-HBs＜10 mIU/mL，可給予加強免疫。

4.2 切斷傳播途經 大力推廣安全注射（包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫院感染管理中的標準防護（standard precaution）原則。服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。進行正確的性教育，若性伴侶為HBsAg陽性者，應接種乙型肝炎疫苗或采用安全套；在性伙伴健康狀況不明的情況下，一定要使用安全套以預防乙型肝炎及其他血源性或性傳播疾病。對HBsAg陽性的孕婦，應避免羊膜腔穿刺，并縮短分娩時間，保證胎盤的完整性，盡量減少新生兒暴露于母血的機會.

4.3 意外暴露后HBV預防 在意外接觸HBV感染者的血液和體液后，可按照以下方法處理。

4.3.1 血清學檢測 應立即檢測HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT和AST，并在3和6個月內復查。

4.3.2 主動和被動免疫 如已接種過乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 mIU/mL者，可不進行特殊處理。如未接種過乙型肝炎疫苗，或雖接種過乙型肝炎疫苗，但抗-HBs＜10 mIU/mL或抗-HBs水平不詳，應立即注射HBIG 200～400 IU，并同時在不同部位接種一針乙型肝炎疫苗（20 μg）。于1和6個月后分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗（各20 μg）。

4.4 對患者和攜帶者的管理 在診斷出急性或慢性乙型肝炎時，應按規定向當地疾病預防控制中心報告，并建議對患者的家庭成員進行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs檢測，并對其中的易感者（該3種標志物均陰性者）接種乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎患者和攜帶者的傳染性高低，主要取決于血液中HBV DNA水平，而與血清ALT、AST或膽紅素水平無關。對乙型肝炎患者和攜帶者的隨訪見本《指南》“患者的隨訪”。

對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者（見本《指南》“臨床診斷”)，除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規定的職業或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫學隨訪。

5 臨床診斷

既往有乙型肝炎病史或HBsAg陽性＞6個月，現HBsAg和（或）HBV DNA仍為陽性者，可診斷為慢性HBV感染。根據HBV感染者的血清學、病毒學、生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，可將慢性HBV感染分為如下兩種。

5.1 慢性乙型肝炎

5.1.1 HBeAg陽性慢性乙型肝炎 血清HBsAg、HBeAg陽性、抗-HBe陰性，HBV DNA陽性，ALT持續或反復升高，或肝組織學檢查有肝炎病變。

5.1.2 HBeAg陰性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陽性，HBeAg持續陰性，抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA陽性，ALT持續或反復異常，或肝組織學檢查有肝炎病變。

根據生物化學試驗及其他臨床和輔助檢查結果，上述兩型慢性乙型肝炎也可進一步分為輕度、中度和重度。

5.2 乙型肝炎肝硬化 乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎發展的結果，其病理學定義為彌漫性纖維化伴有假小葉形成。

5.2.1 代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh A級。影像學、生化學或血液學檢查有肝細胞合成功能障礙或門靜脈高壓癥（如脾功能亢進及食管胃底靜脈曲張）證據，或組織學符合肝硬化診斷，但無食管胃底靜脈曲張破裂出血、腹水或肝性腦病等嚴重并發癥。

5.2.2 失代償期肝硬化 一般屬Child-Pugh B、C級。患者已發生食管胃底靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、腹水等嚴重并發癥。

亦可將代償期和失代償期肝硬化再分為活動期或靜止期。

5.3 攜帶者

5.3.1 慢性HBV攜帶者 多為處于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA陽性者，1年內連續隨訪＞3次均顯示血清ALT和AST在正常范圍，肝組織學檢查無明顯異常。

5.3.2 非活動性HBsAg攜帶者 血清HBsAg陽性、HBeAg陰性、抗-HBe陽性或陰性，HBV DNA低于最低檢測限，1年內連續隨訪＞3次，ALT均在正常范圍。肝組織學檢查顯示：Knodell肝炎活動指數（HAI）＜4或根據其他的半定量計分系統判定病變輕微。

5.4 隱匿性慢性乙型肝炎 血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBV DNA陽性，并有慢性乙型肝炎的臨床表現。除HBV DNA陽性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc陽性，但約20%隱匿性慢性乙型肝炎患者的血清學標志均為陰性。診斷需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝損傷。

6 實驗室檢查

6.1 生物化學檢查

6.1.1 血清ALT和AST 血清ALT和AST水平一般可反映肝細胞損傷程度，最為常用。

6.1.2 血清膽紅素 通常血清膽紅素水平與肝細胞壞死程度有關，但需與肝內和肝外膽汁淤積所引起的膽紅素升高鑒別。肝衰竭患者血清膽紅素可呈進行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），可≥10×ULN；也可出現膽紅素與ALT和AST分離現象。

6.1.3 血清白蛋白 反映肝臟合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

6.1.4 凝血酶原時間（PT）及凝血本科原活動度（PTA） PT是反映肝臟凝血因子合成功能的重要指標，PTA是PT測定值的常用表示方法，對判斷疾病進展及預后有較大價值，近期內PTA進行性降至＜40%為肝衰竭的重要診斷標準之一，＜20%者提示預后不良。亦有采用國際標準化比值（INR）來表示此項指標者，INR值升高與PTA值下降意義相同。

6.1.5 膽堿酯酶 可反映肝臟合成功能，對了解病情輕重和監測肝病發展有參考價值。

6.1.6 甲胎蛋白（AFP） AFP明顯升高主要見于HCC，但也可提示大量肝細胞壞死后的肝細胞再生，故應注意AFP升高的幅度、動態變化及其與ALT、AST的消長關系，并結合患者的臨床表現和肝臟超聲顯像等影像學檢查結果進行綜合分析。

6.2 HBV血清學檢測 HBV血清學標志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBc-IgM。HBsAg陽性表示HBV感染；抗-HBs為保護性抗體，其陽性表示對HBV有免疫力，見于乙型肝炎康復及接種乙型肝炎疫苗者；HBsAg轉陰且抗-HBs轉陽，稱為HBsAg血清學轉換；HBeAg轉陰且抗-HBe轉陽，稱為HBeAg血清學轉換；抗-HBc-IgM陽性提示HBV復制，多見于乙型肝炎急性期，但亦可見于慢性乙型肝炎急性發作；抗-HBc 總抗體主要是抗-HBc-IgG，只要感染過HBV，無論病毒是否被清除，此抗體多為陽性。

為了解有無HBV與HDV同時或重疊感染，可測定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

6.3 HBV DNA、基因型和變異檢測

6.3.1 HBV DNA定量檢測 可反映病毒復制水平，主要用于慢性HBV感染的診斷、治療適應證的選擇及抗病毒療效的判斷。HBV DNA的檢測值可以國際單位（IU）/mL或拷貝/mL表示，根據檢測方法的不同，1 IU相當于5～6拷貝。

6.3.2 HBV基因分型和耐藥突變株檢測 常用的方法有：基因型特異性引物PCR法、限制性片段長度多態性分析法（RFLP）、線性探針反向雜交法（INNO-LiPA）、基因序列測定法等。

7 影像學診斷

可對肝臟、膽囊、脾臟進行超聲顯像、電子計算機斷層掃描（CT）和磁共振成像（MRI）等檢查。影像學檢查的主要目的是監測慢性乙型肝炎的臨床進展、了解有無肝硬化、發現和鑒別占位性病變性質，尤其是篩查和診斷HCC。

肝臟彈性測定（hepatic elastography）的優勢在于無創傷性、操作簡便、可重復性好，能夠比較準確地識別出輕度肝纖維化和重度肝纖維化或早期肝硬化。但其測定成功率受肥胖、肋間隙大小等因素影響，其測定值受肝臟脂肪變、炎癥壞死及膽汁淤積的影響，且不易準確區分相鄰的兩級肝纖維化。

8 病理學診斷

肝組織活檢的目的是評估慢性乙型肝炎患者肝臟病變程度、排除其他肝臟疾病、判斷預后和監測治療應答。

慢性乙型肝炎的病理學特點是明顯的匯管區及其周圍炎癥，浸潤的炎癥細胞主要為淋巴細胞，少數為漿細胞和巨噬細胞；炎癥細胞聚集常引起匯管區擴大，并可破壞界板引起界面肝炎（interface hepatitis），又稱碎屑樣壞死（piecemeal necrosis）。亦可見小葉內肝細胞變性、壞死，包括融合性壞死和橋形壞死等，隨病變加重而日趨顯著。肝臟炎癥壞死可導致肝內膠原過度沉積，形成纖維間隔。如病變進一步加重，可引起肝小葉結構紊亂、假小葉形成最終進展為肝硬化。

慢性乙型肝炎的組織學診斷內容包括有病原學、炎癥壞死活動度及肝纖維化的程度。肝組織炎癥壞死的分級（G1～ G4）、纖維化程度的分期（S1～S4）。

9 治療的總體目標

慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。

慢性乙型肝炎治療主要包括抗病毒、免疫調節、抗炎和抗氧化、抗纖維化和對癥治療，其中抗病毒治療是關鍵，只要有適應證，且條件允許，就應進行規范的抗病毒治療。

10 抗病毒治療的一般適應證

一般適應證包括：①HBeAg 陽性者，HBV DNA≥ 105拷 貝/mL（ 相當 于20 000 IU/mL ）；HBeAg陰性者，HBV DNA≥104 拷貝/mL（相當于2 000 IU/mL）。②ALT≥2×ULN；如用干擾素(IFN)治療，ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應＜2×ULN。③ALT＜2×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。

對持續HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、但有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療：①對ALT大于正常上限且年齡＞40歲者，也應考慮抗病毒治療。②對ALT持續正常但年齡較大者（＞40歲），應密切隨訪，最好進行肝活檢；如果肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2，應積極給予抗病毒治療。③動態觀察發現有疾病進展的證據（如脾臟增大）者，建議行肝組織學檢查，必要時給予抗病毒治療。

在開始治療前應排除由藥物、乙醇或其他因素所致的ALT升高，也應排除應用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用聯苯結構衍生物類藥物者，其AST水平可高于ALT，此時可將AST水平作為主要指標。

（未完待續）

1672-7185（2014）06-0003-05

10.3969/j.issn.1672-7185.2014.06.002

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