膈肌疲勞在慢性阻塞性肺疾病中的研究進展

李 亞 田燕歌 李素云

(河南中醫學院第一附屬醫院， 河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發生與肺部對香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常炎癥反應有關〔1，2〕。COPD在世界范圍內發病率、致殘率及死亡率均高，引起的社會和個人經濟負擔也十分巨大，預計2020年COPD將會成為全球經濟負擔的第5位〔3〕。因此，有效防治本病已成為當今醫學領域面臨的重要課題。COPD主要累及肺臟，但也可引起全身(或肺外)的不良效應。COPD患者由于缺氧、酸中毒、營養不良、肺氣腫及炎癥反應等情況，常常存在全身骨骼肌營養不良、萎縮。COPD患者常有不同程度的膈肌功能障礙，膈肌疲勞是COPD進行性加重的原因之一，是導致呼吸衰竭的重要病理機制之一〔4〕。

1 膈肌功能

膈肌是主要的呼吸肌，位于胸腹之間，向上膨隆呈穹窿狀。收縮時膈肌圓頂下降，胸腔容積擴大，引起吸氣；舒張時，膈肌的圓頂上升恢復原位，胸腔容積減少，引起呼氣。作為機體的通氣泵，膈肌終生節律收縮，所產生的通氣量約占靜息通氣量的60%～80%，對人體的呼吸系統起關鍵作用。

人類膈肌屬于橫紋肌，包含兩大類纖維成分，快收縮纖維和慢收縮纖維。正常人膈肌中I類纖維(慢收縮抗疲勞纖維)占5%，Ⅱa(快收縮抗疲勞纖維)和Ⅱb(快收縮抗疲勞纖維)各占25%。也可將其分為氧化型纖維和酵解型纖維，氧化型纖維包括Ⅰ型和Ⅱ型纖維，Ⅰ型含豐富的毛細血管、線粒體，有利于有氧代謝，有較高的耐疲勞能力；Ⅱa型含線粒體較高，供應充足的能量，也有一定的抗疲勞能力；酵解型纖維包括Ⅱb型纖維，含毛細血管、線粒體、肌紅蛋白較少，但有利于無氧酵解，作用于膈肌的收縮力，而耐疲勞能力較差。正常情況下，三種纖維類型維持其動態平衡，使膈肌具有較強的抗疲勞能力。已有研究表明，膈肌作為重要的吸氣肌，其血供是四肢肌肉的2～4倍〔5〕，相同條件下，其從疲勞中恢復的速度是肘屈肌的10倍〔6〕。纖維成分比例會隨年齡、血液蛋白含量、運動等變化而變化，這種重構機制能產生一定的代償，有效應對增大的負荷，但久而久之，會造成膈肌抗疲勞能力下降〔7〕。

2 膈肌疲勞的概念和意義

呼吸肌疲勞是指由多種原因引起的呼吸肌舒縮活動不能產生維持一定的肺泡通氣量所需要的胸腔壓力，肌肉本身可表現為肌力和(或)舒縮速度的下降，且這種能力的下降經過休息能夠恢復。膈肌是最主要的呼吸肌，因此，狹義上的呼吸肌疲勞實際是指膈肌疲勞。若休息后不能恢復則稱為膈肌無力〔8〕。有研究表明，重度COPD患者膈肌Ⅱ型纖維向Ⅰ型轉化，致Ⅰ型纖維比例升高，代償性地增加膈肌耐力和抗疲勞能力〔9〕。但在COPD發展過程中，因長期阻力和彈力負荷的增加、通氣需求的增大及容量負荷的減少而出現膈肌耐力下降，導致功能障礙〔10〕。肌肉功能障礙嚴重影響患者的肺功能和生活質量，是COPD患者急性加重入院治療的重要危險因素〔11〕。

3 COPD患者膈肌疲勞形成機制

3.1慢性缺氧 COPD患者由于通氣和換氣功能障礙，可引起不同程度的缺氧和二氧化碳潴留，導致低氧血癥和高碳酸血癥。研究表明，缺氧能夠降低離體膈肌束等張收縮性能〔12〕。低氧血癥和高碳酸血癥會引起膈肌收縮性質和組織學形態的改變〔13〕。有學者指出，肌肉萎縮和纖維轉化是為了適應COPD慢性缺氧的狀態，使膈肌免于氧化性應激〔14〕。Bradford〔15〕研究發現，慢性間歇性缺氧會增加膈肌、氣道平滑肌的疲勞易感性，而肌肉疲勞造成進一步的缺氧，如此形成惡性循環。

3.2營養不良 COPD病人常存在食欲減退，體重減輕、營養不良、活動受限。在輕、中度COPD患者中，有5%～10%存在營養不良狀況，而隨著病情進一步發展，這個比例將上升到50%〔16〕。營養不良常使患者呼吸肌結構和功能受損，呼吸肌儲備能力下降，易于疲勞，導致通氣功能嚴重障礙。已有研究表明，營養不良使膈肌結構和功能發生改變，是膈肌收縮力下降，膈肌萎縮疲勞的重要因素之一，重度COPD中，營養不良導致過度通氣，影響膈肌收縮舒張功能，從而導致膈肌疲勞或衰竭〔17～19〕。趙亞玲等〔20〕研究了營養不良膈肌收縮力和膈肌細胞內微量元素之間的關系，發現營養不良大鼠膈重顯著低于對照組，且其磷、鎂含量較對照組低，而鈣含量增高。細胞內鈣濃度增加，線粒體內鈣聚集，使組織破壞，功能受損。表明營養不良時，膈肌細胞內外微量元素含量失衡，使膈肌收縮力降低。

3.3炎癥反應 COPD是一種系統性炎癥反應性疾病，其特征性病理生理改變是氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥性病變。其炎癥反應可侵犯到膈肌，參與膈肌疲勞的發生和發展過程。有研究發現，COPD大鼠模型血清和膈肌中腫瘤壞死因子(TNF-α)水平均較正常組高，且膈肌細胞凋亡指數高于正常，提示TNF-α參與膈肌病理變化，促進膈肌細胞凋亡和肌肉萎縮〔21〕。Lin等〔22〕研究發現，營養不良組COPD大鼠血清中TNF-α水平顯著高于對照組，其水平與體重及膈肌重量呈負相關。表明TNF-α是參與COPD營養不良和肌肉萎縮的重要因素，并證明吲哚美辛能夠降低營養不良COPD大鼠血清中的TNF-α水平和骨骼肌蛋白代謝，從而改善肌肉萎縮程度。

3.4呼吸負荷增加 慢阻肺患者由于氣道阻力、彈性回縮力以及通氣需求量的增加，常存在代償性呼吸加快、氣喘、過度通氣，導致膈肌及附屬吸氣肌負荷加重，增加呼吸作功，如果持續發展，最終會出現膈肌疲勞甚至呼吸衰竭〔23，24〕。

3.5氧自由基的作用 活性氧產物(ROS)，如過氧化氫、超氧陰離子自由基、自由羥基等都是膈肌疲勞的促發因素。在一定的病理生理狀態下(如缺氧、毒血癥、氧化應激等)，活性氧產物的產生增加。ROS的產生與膈肌的收縮活動密切相關〔25〕。研究發現，一定量的活性氧對于肌肉收縮功能非常重要，其含量過高會阻礙肌力的產生，導致肌肉疲勞，有人認為抗氧化劑藥物的應用能夠抑制肌肉疲勞的形成〔26〕。但McClung等〔27〕研究表明，單一的內源性抗氧化酶并不能阻止膈肌疲勞或者扭轉其疲勞趨勢。可見，COPD膈肌疲勞的發生是多方面因素共同作用的結果，深入了解其發生機制對于其后的對癥或綜合治療有著重要的指導意義。

4 COPD膈肌疲勞的治療進展

由于膈肌疲勞是COPD發生呼吸衰竭的重要因素之一，嚴重影響到患者的肺功能、運動耐力、生活質量，防止或改善膈肌疲勞的研究具有其重要的臨床價值。

首先，糾正缺氧是改善膈肌疲勞的重要途徑，耐力運動訓練可以改善膈肌的氧化代謝能力和和抗疲勞能力，輕中度患者的呼吸功能可通過全身運動鍛煉獲得改善。對于重度COPD患者或伴有呼衰者，可使用機械通氣以糾正缺氧，但是使用機械通氣糾正缺氧并非長久之計。丁立君等〔28〕研究表明，短期應用機械通氣可緩解呼吸肌疲勞，使之得以休息，但是長時間應用可發生失用性萎縮，并建議經24h～48h的控制通氣或高水平的壓力支持通氣，使疲勞的呼吸肌得到充分休息后，應及時撤機,以免發生呼吸機依賴。另外，整體調治，改善營養不良狀態，提高機體免疫力；抑制炎癥反應，改善癥狀，糾正患者呼吸困難、過度通氣，從而抑制膈肌疲勞的進展。臨床研究表明，部分藥物能夠有效改善膈肌疲勞狀態，如吸氧配合靜脈應用氨茶堿可提高COPD患者跨膈壓，有益于減輕膈肌疲勞〔29〕。但也有研究發現，氨茶堿能夠增強膈肌收縮能力，但同時損傷其舒張功能〔30〕。在膈肌功能障礙的防治中，中醫藥有著突出的療效。膈肌疲勞時，與膈肌功能有關的指標發生變化，表現在收縮力降低，呼吸頻率增加。研究發現，參麥注射液可能通過增強膈肌舒張功能從而改善疲勞膈肌功能〔30〕。人參四逆湯可增加正常膈肌收縮力，同時也可增強疲勞膈肌的收縮力，從而改善肺通氣功能，可作為COPD及延緩肺心病發生發展的長期防治藥物〔31〕。李建生等〔32～34〕研究發現肺脾氣虛是COPD穩定期患者最常出現的證候之一，據此擬定具有補肺健脾、益氣化痰功效的補肺健脾方，多中心臨床研究表明該方可以顯著改善COPD患者肺功能、提高運動能力和耐力、提高患者生活質量。

總之，膈肌疲勞是評價COPD預后的重要標準之一，了解其形成機制、改善其疲勞狀態對于COPD的預后和治療具有重要意義。而目前，COPD患者膈肌疲勞狀態尚未得到足夠重視，對于改善膈肌疲勞狀態以緩解COPD臨床癥狀的研究也較少，且尚未發現更有效的方法阻止或逆轉其發展。因此，探索新的行之有效的方法抑制膈肌疲勞具有重要的臨床和社會價值。

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