急性腦梗死與MCP-1、NF-κB相關性的研究進展*

文 果 鄧奕輝 劉文華

（湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410007）

急性腦梗死與MCP-1、NF-κB相關性的研究進展*

文 果 鄧奕輝 劉文華

（湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410007）

急性腦梗死 MCP-1 NF-κB

腦梗死（ACI）又稱缺血性腦卒中，是指因腦部血液循環障礙，缺血、缺氧所致的局限性腦組織的缺血性壞死和軟化［1］。中醫學稱之為“中風”。急性缺血性卒中是危害人類生命與健康的常見病和多發病，我國每年的新發患者超過200萬人，且發病率呈現上升趨勢。因此深入研究其發病機制以及與疾病發生的相關因素尤為重要［2］。缺血性腦卒中的病理過程十分復雜，研究表明，能量耗竭、興奮性氨基酸的細胞毒性作用、自由基的毒性作用、梗死灶周邊半暗帶去極化、鈣超載、神經元凋亡調控基因的表達及炎癥反應等在缺血缺氧腦損傷中發揮了重要的作用［3-5］。近年來，炎癥反應在腦缺血及再灌注損傷中受到關注。本文就炎癥反應的主要炎癥因子單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、核轉錄因子-κB（NF-κB）與腦梗死的相關性作綜述如下。

1 急性腦梗死與MCP-1 相關性的研究

1.1 MCP-1結構及MCP-1的功能 MCP-1是從兔肺泡巨噬細胞發現的一種肽段，由76個氨基酸殘基組成，屬于C-C趨化因子亞族（β亞族）。MCP-1是一種單核細胞趨化活化因子，在正常腦組織中表達水平極低，在損傷、缺血、缺氧等情況下，腦內多種細胞可表達MCP-1。MCP-1主要作用于單核或巨噬細胞系統，它不僅可以誘導、趨化、激活單核或巨噬細胞，引發炎性反應，還能夠提高單核細胞表面黏附分子的表達和炎癥細胞因子的產生［6］。研究發現MCP-1在急性腦血管病的患者血清中顯著升高，在缺血再灌注過程引發的炎性反應損傷中起了十分重要的作用。

1.2 急性腦梗死與MCP-1相關性 Reynolds用ELISA法檢測了超過50種蛋白生物標志物，結果顯示MCP-1是最有預測價值的生物標志物之一［7］。方芳等用不同指標組合診斷腦卒中的敏感性和特異性，證實MCP-1等蛋白組成的診斷標志組診斷發病6 h內腦梗死的敏感度為92．31%，特異度均為91．11%，有助于腦卒中的早期診斷［8］。汪翔等發現急性腦梗死患者血清MCP-1 水平升高，并與病情嚴重程度相關［9］；MCP-1水平對急性腦梗死患者發病半年內的預后有一定提示意義。Andrea Flex等研究腦卒中史與炎性因子基因多態性的關系時，發現MCP-1啟動子區A-2518G基因多態性與腦卒中史相關［10］。國內學者也得到了相似結果，他們從MCP-1基因水平為腦梗死的診斷、干預及治療提供了新的思路［11-13］。李力仙等觀察亞低溫對大鼠腦缺血再灌注后缺血核心區皮質內MCP-1 mRNA表達的影響后認為，抑制MCP-1 mRNA的表達可能是亞低溫減輕腦缺血再灌注損傷，發揮腦保護作用的重要途徑之一［14］。高建英等研究發現塞來昔布可通過降低炎性因子MCP-1的含量而減小腦缺血再灌注后腦組織損傷［15］。此外學者研究某些藥物治療腦梗死時發現，其機制與能降低MCP-1水平有關［16-19］。

綜上所述，MCP-1水平在急性腦梗死后顯著升高，參與了腦損傷后的炎癥反應過程，可用來作為AIS的預測、診斷、治療及預后的敏感指標，成為藥物治療的新靶點。

2 NF-κB與腦梗死的相關性研究

2.1 NF-κB的結構和功能 核因子κB（nuclear factor kappaB，NF-κB）是首先從B淋巴細胞核提取物中檢測到的一種能與免疫球蛋白κ輕鏈基因的增強子κB序列特異結合的蛋白因子。NF-κB屬NF-κB/Rel家族蛋白的一員，NF-κB 是由 p50，p52，p65（RelA），RelB，c-Rel 5個亞單位組成的異源或同源二聚體，而腦中NF-κB主要由p5和p65兩亞單位組成。NF-κB廣泛存在于細胞中，具有多向性轉錄調節作用，能和某些基因啟動子區固定核甘酸序列（即κB位點）結合而啟動基因轉錄。正常情況下，NF-κB與其抑制性蛋白（inhibitor κB，IkB）結合，無活性而滯留于細胞漿中，不具有轉錄活性。胞外刺激信號包括缺血缺氧、Ca2+超載、氧自由基、TNF-α、IL-1，能引起系列反應，促使NF-κB與IκB解離，NF-κB被激活，進入細胞核，與靶基因κB位點結合，迅速誘導靶基因的轉錄。

2.2 NF-κB與腦梗死的相關性 有研究表明，缺血區NF-κB陽性細胞表達于梗死后6 h開始增多，48 h達高峰，持續至7 d［20］。洪荔枝采用原代培養大腦皮層神經元氧糖剝奪（OGD）方法，建立腦缺血的細胞模型檢測到細胞核NF-κB p65的表達水平在3 h開始上升，12 h達到峰值，24 h又開始下降［21］。越來越多的研究表明，腦梗死后NF-κB在神經系統中廣泛表達，與其調控的細胞因子一起參與炎癥反應和神經細胞的凋亡等生物進程［22-24］。因此從分子水平上阻斷NF-κB的損傷作用，充分發揮其保護作用，有望成為腦損傷的臨床治療的一個新思路。已有研究表明通過抑制IκB磷酸化［25］和應用藥物抑滯 NF-κB 活化［26］的方法能顯著減少模型動物的缺血體積。張琪等也認為抑制NF-κB能夠減輕缺血后腦損傷，其機制可能通過抑制腦缺血后炎性反應起作用［27］。王鵬等在探討IP（缺血后處理）對大鼠局灶性腦缺血再灌注的影響時，發現IP可下調NF-κB的表達，減輕大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷，改善神經功能［28］。楊華林等證實牛磺酸對大鼠局灶性腦缺血再灌注損傷具有保護作用，該作用與其抑制NF-κB的激活，減輕神經細胞損害有關［29］。孔立紅等用電針抑制NF-κB活化可以減輕腦缺血再灌注時的炎癥反應，發揮神經保護作用［30］。

綜上所述，急性腦梗死后NF-κB水平顯著升高，它參與了腦損傷后的炎癥反應和神經細胞凋亡過程，對腦梗死的早期診斷和干預治療等具有重要意義。NF-κB在腦損傷時同時具有保護作用，如何將NF-κB的水平控制在最合適范圍之內，使其達到在腦損傷中雙重作用的新“平衡點”有待做深入研究；腦損傷后藥物干預機制與NF-κB表達的變化規律的相關性有待進一步闡明。

3 結 語

近年來，急性腦梗死的機制研究較多，其中炎癥反應在缺血性腦卒中后神經功能損傷中的重要作用己被許多研究所揭示［31］，但對其干預的方法缺少創新.如何找到干預缺血性卒中較好的靶點，有待更深入的研究。筆者認為，MCP-1和NF-κB有望成為腦保護的藥理學靶點，為腦損傷的臨床治療提供新思路。

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