冠狀動脈支架內再狹窄的研究進展

楊 娜 趙學忠 王全偉 田曉慶 郝守艷

(吉林大學白求恩第一醫院，吉林 長春 130021)

隨著科學技術的發展和人民生活水平的提高，經皮冠狀動脈介入治療(PCI)已成為治療冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)的主要手段。然而，PCI治療面臨著支架內再狹窄的巨大挑戰。支架內再狹窄(ISR)通常指經皮冠狀動脈介入術后，隨訪時冠狀動脈造影顯示其血管內徑再次狹窄≥50%。在藥物洗脫支架問世之前，ISR的發生率占PCI的20%～40%，在藥物支架應用后，仍有5%～10%的再狹窄率〔1〕。支架內再狹窄已成為影響患者預后的主要因素之一。現將近年來冠狀動脈支架內再狹窄的研究進展作一綜述。

1 冠狀動脈支架內再狹窄類型

Mchran等將ISR分為四類〔2〕：(1)局灶性，再狹窄位于支架內且長度≤10 mm；(2)彌漫性，再狹窄位于支架內，長度>10 mm；(3)增殖型：再狹窄延伸到支架外且長度>10 mm；(4)閉塞型：支架內血管完全閉塞。另外，有一種特殊類型的ISR，安放支架處的冠狀動脈節段狹窄長度和程度超過安放支架前，部分學者稱之為急進型ISR。

2 支架內再狹窄預測因素

目前臨床廣泛應用的支架主要分為裸支架和藥物洗脫支架。血管內裸支架植入后,由于動脈壁損傷、血栓形成及炎性反應，刺激各種生長因子和細胞因子產生，通過血管平滑肌受體，使平滑肌細胞分裂，導致平滑肌細胞增生、基質分泌，平滑肌細胞向內膜遷移，使新生內膜過度增生，內膜增厚，導致再狹窄。藥物洗脫支架是在金屬支架的平臺上通過包被于支架表面的聚合物涂層攜帶藥物，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制地緩慢釋放至心血管壁組織而發揮生物學效應。目前國際上較為公認的支架內再狹窄可能因素有：(1)藥物抵抗：目前上市的藥物洗脫支架中，循證醫學證據最多的有雷帕霉素洗脫支架和紫杉醇洗脫支架。在藥理學上，雷帕霉素屬大環內酯類抗生素，可與細胞內FKBP12蛋白受體結合，抑制mTOR蛋白激活，增強P27活性，抑制pRb磷酸化，阻止細胞由G1期進入S期。從而抑制細胞增殖；同時可選擇性抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖，抑制內膜增生。紫杉醇是一種衍生的二萜類化合物抗腫瘤藥物，能特異性與細胞中微管和β微管蛋白結合，產生結構畸變，從而阻斷平滑肌細胞有絲分裂，使其停止于G0/G1期和G1/M期，抑制細胞增殖、遷移和內膜增生，減少再狹窄的發生。目前的資料表明基因突變能影響機體對這些藥物的敏感性，導致對雷帕霉素及其衍生物與紫杉醇的抵抗。(2)對藥物或多聚物過敏：對于藥物支架某一部分過敏是引起ISR的非常重要的機制〔3〕。藥物支架由支架平臺、藥物、藥物載體三部分組成，過敏反應可能由對其中某一部分引起。新一代藥物支架的聚合物可以生物降解，并通過進一步改進金屬合金，有望能減少過敏問題。(3)支架膨脹不良：支架膨脹不良是ISR非常重要的機制，尤其易發生在長支架植入過程中〔4〕。很多支架膨脹不良在血管造影中不易發現，當支架的橫截面面積明顯小于同一位置血管的橫截面積、相鄰位置的支架的橫截面積、參考血管管腔的面積時就應該考慮支架膨脹不良。IVUS可以用來確定是否有支架膨脹不良，支架膨脹面積<5 mm2就可以確定是支架膨脹不良〔4〕。國內外學者臨床研究表明支架膨脹不良和支架置入技術有關，比如：支架直徑較小、支架擴張壓力較小、支架擴張時間過短等；同時也和病變本身有關，比如：血管直徑、斑塊體積、斑塊的組成成分等。(4)藥物分布不均：藥物能否穿透到組織內對于藥物支架的效果來說很重要。國外試驗表明局部的血流改變、支架重疊、聚合物破壞會影響支架藥物釋放的均勻性。在處理復雜病變時，經常會出現支架膨脹不良和支架輸送困難，這些情況都可能破壞了支架藥物載體，進而影響了藥物的釋放，增加再狹窄的概率。(5)支架斷裂：支架斷裂多發生于右冠狀動脈，特別是血管迂曲、長支架、支架重疊和閉環設計的支架增加支架斷裂的機會。支架斷裂引起的再狹窄常為局限型。支架斷裂導致其結構被破壞，無法抵抗局部組織彈性回縮，藥物在斷裂局部洗脫和釋放也減少，無法有效抑制內膜增生，就會增加支架再狹窄的概率。支架斷裂和再狹窄經常同時存在〔3〕。(6)球囊擴張超過支架范圍：當球囊擴張超出了支架的邊緣容易發生再狹窄，再狹窄的部位主要發生在支架的近段邊緣。在以后的研究中，預擴張球囊用較短的球囊，支架完全覆蓋球囊擴張的部位，后擴張球囊用一個短的高壓力球囊，再狹窄率明顯下降。(7)支架間隙：和支架斷裂類似，支架間隙造成支架不能完全覆蓋病變。兩個支架的間隙通常發生在預擴張球囊或后擴張球囊損傷的部位。在支架間隙，局部的藥物分布最少。總之，考慮到支架重疊的安全性和有效性，支架間隙應該避免。(8)血清超敏C反應蛋白：近年來的研究表明，介入治療后存在著炎性反應和免疫反應，炎性反應在介入治療過程中起著關鍵作用，有研究通過測定血清超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平發現冠狀動脈支架術后炎性反應與支架內再狹窄的形成具有相關性〔5〕。所以監測hs-CRP水平對PCI術后發生支架內再狹窄有一定的預測作用。(9)吸煙：吸煙可誘發動脈痙攣和供血不足〔6〕，同時吸煙還將引起血細胞聚集、黏性增加。動脈內皮細胞受損和血中高密度脂蛋白膽固醇濃度降低〔7〕，誘發動脈粥樣硬化和血栓形成，使血管壁的阻力增大，從而減慢血液流動的速度，最終可能導致心血管和腦血管病的發生。戒煙是挽救生命最經濟的干預措施，戒煙使冠心病的遠期死亡風險降低36%〔8〕，遠高于他汀的29%、β-阻滯劑的23%、血管緊張素轉換酶抑制劑的23%和阿司匹林的15%〔9〕。相關研究發現，冠狀動脈支架術后，沒有吸煙習慣的人群術后發生冠狀動脈支架內再狹窄的比率最低，而即使在術后開始戒煙也可以有效減少再狹窄的發生率〔10〕。(10)糖尿病：有研究表明胰島素依賴型糖尿病是冠狀動脈支架植入術后支架內再狹窄發生的獨立危險因素〔11〕，可能與胰島素抵抗導致內皮功能不全、加速血小板聚集、激活生長因子造成冠狀動脈內膜增生，從而導致支架術后再狹窄的發生有關。(11)其他：支架類型、支架截面積、病變血管大小、病變部位、病變長度、性別、年齡、高血壓、纖維蛋白原水平〔12〕、遺傳因素〔13〕、再狹窄的病史等也是支架內再狹窄的預測因素。

3 臨床表現

大部分支架內再狹窄患者會出現臨床癥狀。金屬裸支架再狹窄患者多數以不穩定型心絞痛表現為主，少數表現為急性心肌梗死〔14〕。藥物涂層支架再狹窄的臨床表現與裸支架再狹窄類似。國外學者統計表明：裸支架時代，再狹窄平均發生在術后5.5個月，與心絞痛相比，急性心肌梗死發生的時間更早。并且，彌漫ISR更多表現為急性心肌梗死，出現癥狀更早〔15〕，藥物支架再狹窄的時間卻沒有詳細的資料。理論上來說，藥物支架再狹窄的時間窗應該比裸支架時間長，因為抗增殖藥物延遲了對損傷的生物學反應。

4 發病機制

研究表明，支架內再狹窄的機制主要包括：①血管內皮細胞的損傷與增生；②血管平滑肌細胞的過度增殖與遷移；③血栓形成，細胞外基質的作用；④炎癥反應：Drachman〔16〕等將炎性反應作為支架內再狹窄的機制及防治目標之一，認為內皮損傷、血小板和白細胞相互影響以及炎性介質等在支架植入術后的炎癥形成中起關鍵作用。⑤血管彈性回縮及重塑：血管壁中層具有彈性纖維，球囊擴張時積聚了彈性回縮力，球囊擴張后急性回縮導致管腔塌陷。其中，血管平滑肌細胞的過度增殖與遷移可能在ISR中起著比較重要的作用。

5 支架內再狹窄的預防策略

術后積極控制危險因素如血壓、血糖、血脂；積極戒煙、控制體重和適當的鍛煉；按時服用藥物；定期的隨訪與監測。上述措施是預防與治療ISR的基礎。另外，還有以下幾個方面：(1)應保證理想的支架置入。應該盡可能以血管內超聲檢查以排除在放置過程中有無諸如支架膨脹不良、不貼壁、支架桿的不對稱分布、支架折斷、多聚物被撕裂或破壞等機械因素，如存在則積極糾正〔17,18〕。(2)目前已有多個試驗證實了雷帕霉素藥物洗脫支架與紫杉醇藥物洗脫支架較金屬裸支架能夠有效地減少再狹窄率。(3)針對目前所了解的ISR發生、發展機制，從抑制血管壁RAS系統、減少膠原合成、促進血管內皮化、選擇性抑制平滑肌等方面已研制出許多其他藥物涂層支架如纈沙坦涂層支架、金屬蛋白酶抑制劑涂層支架、血管內皮生長因子涂層支架、雌二醇涂層支架等，期待從不同的角度途徑阻斷ISR的發生、發展，但其有效性及安全性尚待后期研究。(4)新研發的生物可降解支架、可降解金屬支架〔19,20〕均顯示了良好的前景。此外，使用藥物涂層球囊行冠狀動脈病變擴張可能降低再狹窄發生率。

6 支架內再狹窄的治療進展

對于支架內再狹窄治療的最佳方案仍然沒有確定。常見的治療方案有：藥物強化治療、常規的球囊擴張術、切割球囊、藥物洗脫球囊、裸支架、血管腔內放療、定向性冠狀動脈斑塊旋切術、冠狀動脈斑塊旋磨術、再次支架植入、冠狀動脈旁路移植手術等。但是藥物支架再狹窄的病因復雜，使介入醫生面對患者很難做出一個合適的選擇。很多觀察試驗評估了再狹窄治療的造影結果和臨床預后。然而，在這些研究中，登記的患者數量很少，治療的方案多種多樣，并且結果非常不一致，以至于我們不能從中得出最佳的治療方案。在實際臨床工作中，使用IVUS可能能幫助我們確定患者再狹窄的機制，并指導下一步治療方案。從技術角度來說，對于由于支架膨脹不良引起的再狹窄的處理，更大壓力的球囊可能有效。對于主要是內膜增生引起的再狹窄，從理論上來說，藥物球囊提供了一個先進的治療方案。

7 結 語

支架內再狹窄是血管研究熱點，同時也是困擾血管介入治療進展的難題。支架內再狹窄的機制較為復雜，病變類型多種多樣，導致支架內再狹窄的因素很多，醫療工作者應在支架選擇及植入過程中積極控制可避免的危險因素，同時指導患者合理用藥，提高患者的依從性，對于支架內再狹窄患者根據實際情況選擇最佳治療方法。相信隨著醫學和材料學研究的進展，支架內再狹窄問題終將會得到解決，從而造福于人類。

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