中樞神經可塑性變化與耳鳴發生機制研究進展

何 靜，蔣 斌，梅志剛

耳鳴是指無外界相應聲源或電刺激情況下耳內有響聲的一種主觀感覺。據統計，人群中有10%在生活中能感知到短期的耳鳴，約有5%的成年人有長期的頑固性耳鳴癥狀，并已經嚴重妨礙其日常生活[1]。目前，耳鳴的發生機制尚不明確，主要存在兩種假說：一是認為耳鳴與外周聽覺系統損傷有關：二是認為耳鳴與聽覺中樞可塑性有關。本文從神經電生理、神經遞質及與耳鳴相關的中樞神經可塑性變化方面進行綜述，探討耳鳴發生的潛在機制，以期為今后深入研究耳鳴提供借鑒，并為臨床治療耳鳴提供理論指導。

1 耳鳴過程中聽覺傳導通路的電生理可塑性變化

機體所能感知的聲音是外界的聲信號在耳內編譯成的電信號。異常狀態下，如強聲或損傷刺激聽覺傳導通路，會使其產生異常的自發放電現象，即發生了可塑性的調節。哺乳動物大腦的周圍神經系統和聽覺系統在損傷后會發生可塑性的變化，造成耳蝸的靈敏度降低，聽覺系統中的自放電水平提高，現在認為這種神經系統過度活動是由于信號輸入的改變造成的。強聲暴露(持續1 h，頻率10 kHz，124 dB)后會產生一個強度弱但是持久的聽閾損失(最少需要6周才能恢復)，這可能與下丘腦的過度興奮活動相關，并且與耳蝸核的閾值損失有關聯[2]，分析原因是由于強聲暴露使內耳失去了正常的刺激輸入，并使得中樞神經元發生一系列的可塑性調整，導致其活動性增強、異常釋放增多以及神經同步活動增加等[3]。黃治物等[4]在實驗性研究中以耳蝸神經活動的平均譜(ASECA)為指標觀察不同聲刺激條件下耳蝸神經相應的電活動，結果顯示ASECA上升可能是蝸神經纖維同步性自發放電活動增強所致。另有研究對噪聲性耳蝸損傷后的豚鼠進行觀察，發現下丘神經元γ-氨基丁酸受體(GABAR)含量隨噪聲暴露后時間的延長而變化的規律與其電生理變化的規律一致，噪聲暴露耳蝸損傷后，豚鼠下丘神經元對純音刺激編碼機制發生改變，并隨噪聲暴露后時間的延長發生變化[5]。此外，趙久晗等[6]用水楊酸鈉(350 mg/kg)誘導建立大鼠耳鳴動物模型，并采用玻璃微電極單細胞內方式記錄聽覺皮層神經元的電生理變化，結果顯示水楊酸鈉耳鳴模型組動物的皮質中約1/3聽覺皮質神經元對聲音刺激表現為持續性反應，有1/3神經元表現為陣發性反應，另1/3的神經元表現為間歇性反應，也說明了水楊酸鈉誘導耳鳴大鼠聽覺皮質中的持續性反應神經元的電生理變化可能與耳鳴相關。Mahlke等[7]則發現在聽覺系統的丘腦皮質回路內，耳鳴相關活動的增加是由于中樞神經系統代償外周神經輸入的減少，最終導致聽覺皮質的自發放電活動增加，進而引起耳鳴感知。

長期使用水楊酸鈉會永久性地降低機體耳蝸復合動作電位的幅度，其電位損失主要是在低頻區和高頻區，而中間頻率區(10～20 kHz)的損失最少[8]，另有研究記錄大鼠的外側杏仁核以及聽覺皮質在水楊酸鹽處理前后的功能變化，發現神經元的活動在低于10 kHz或高于20 kHz的頻帶停留在低強度，但是在中間頻帶(10～20 kHz)的活動卻極大增強，而中間頻帶與耳鳴音調相關[9]；并且這些頻率相關的變化導致來自很多外側杏仁核神經元的頻率感受區頻率響應函數(FRF)向10～20 kHz頻帶遷移，因此放大了這一區域的活動。當用微量注射器向杏仁核注射水楊酸鹽時，在明顯增加聽皮質(AC)局部電位幅度的同時選擇性地增強了AC神經元在中間頻帶的活動性。上述研究表明，系統性運用水楊酸鹽能夠誘導杏仁核中的過度神經活動以及音質轉變，向杏仁核中注入水楊酸鹽能明顯提高AC的發聲活動，這種改變可能增加耳鳴的感知力。水楊酸鈉誘導的AC過度活動起源于中樞神經系統，杏仁核會加強這些作用。水楊酸鈉能誘導AC的音質變化，推測與神經相關的耳鳴是由特定頻率決定的耳蝸功能損失以及中樞神經系統的過度活動造成的。

畸變產物耳聲發射(distortion production otoacoustic emissions，DPOAE)有良好的頻率特性，可反映聽毛細胞在相關頻率上的功能狀態，是評估耳鳴程度(無聽力障礙)的一個較好的工具[10]。DPOAE的測試對反映聽力損失的頻率成分有臨床意義。有學者對160例聽力正常伴耳鳴的患者進行DPOAE測試，以120例聽力正常且無耳鳴的健康者為對照組。耳鳴組中，DPOAE測試在各頻率點的檢出率均顯著低于對照組[11]。耳鳴組經過治療后，耳聲發射在高頻段的反應幅度明顯提高，由此得出結論：耳鳴的產生可能與耳蝸外毛細胞早期損傷導致的高頻聽力損失相關[11]，DPOAE檢測可反映早期耳蝸病變并可作為耳鳴患者的一種客觀檢查方法。

臨床研究表明聽覺皮質電刺激(ACES)在抑制患者耳鳴方面有良好的應用前景，實驗結果證明對聽覺皮質的刺激明顯抑制了耳鳴現象，但ACES并不能在沒有發生耳鳴現象的動物模型中起到改變作用[12]，這些結論表明耳鳴可能更多的與聽力中樞的相關進程相聯系而不僅是外圍水平的聽力損失，電刺激對耳鳴的作用可能與恢復耳鳴造成的聽覺系統異常改變相關。

2 耳鳴相關神經遞質的研究進展

2.1 興奮性及抑制性氨基酸的可塑性漸變 眾所周知，聽覺通路中神經元活動是通過興奮和抑制傳入來調節的，興奮和抑制的失平衡可能是導致耳鳴的主要原因。谷氨酸是中樞神經系統中最重要的興奮性神經遞質，在聽覺系統有廣泛分布。Potashner等[13]發現單側耳蝸損毀后，耳蝸核、橄欖耳蝸束以及中腦等組織中谷氨酸能神經遞質釋放增加，認為活躍的谷氨酸能神經活動與聽力損失和耳鳴有關。谷氨酸受體分為兩類：一類為離子型受體〔主要是N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)〕，其與離子通道偶聯，形成受體通道復合物，介導快信號傳遞。Sahley等[14]發現在高壓力時期耳蝸Ⅰ類聽覺樹突內生強啡肽介導的谷氨酸興奮性中毒，將會使慢性的主觀神經性耳鳴惡化，推測其可能機制為水楊酸鈉通過增強谷氨酸對耳蝸的NMDAR的作用引起的一種急性的興奮性中毒，導致耳蝸Ⅰ類聽覺神經中樞性耳鳴；其次，強啡肽本身也可參與NMDAR介導的興奮性中毒。后來的研究證實了上述觀點：水楊酸鹽能抑制耳蝸環氧酶，從而導致花生四烯酸的水平提高，而花生四烯酸作用于NMDAR可以增強NMDAR對谷氨酸的應答。另一類谷氨酸受體屬于代謝型受體(mGluRs)，其與膜內G-蛋白偶聯。這些受體被激活后通過G-蛋白效應酶、腦內第二信使等組成的信號轉導系統起作用，產生較緩慢的生理反應[15-16]。目前，聲音誘發的聽覺系統中神經元點燃抑制機制尚不明確，但這種抑制可能與在適當的聲音掩蔽下減弱或消除耳鳴的現象有關。Voytenko等[17]研究發現聲刺激能引起70%下丘神經元自發點燃被抑制，但這種抑制可以被Ⅰ型mGluRs拮抗劑逆轉。因而Ⅰ型mGluR有望成為治療耳鳴的新靶點。Farazifard等[18]研究表明，應用Ⅱ型mGluRs激動劑可以同時阻斷α-氨基-3羥基-5甲基-4異惡唑受體(AMPAR)介導的興奮性突觸后電位(EPSCs)和γ-氨基丁酸A受體(GABAAR)介導的抑制性突觸后電位(IPSCs)，且這種現象可被Ⅱ型mGluRs拮抗劑逆轉，其研究還表明下丘Ⅱ型mGluRs可能通過突觸前抑制減少遞質的釋放，而同時調節谷氨酸能和氨基丁酸能的突觸傳遞。另外，研究還發現Ⅱ型mGluRs激動劑對神經元點燃沒有作用，相反其拮抗劑能夠提高48%下丘神經元的激活，表明Ⅱ型mGluRs在調節下丘神經元的興奮性方面發揮著重要作用[17]。此外，Ⅲ型mGluRs則主要是維持興奮性突觸作用于下丘分泌素神經元的緊張性抑制作用，而下丘分泌素神經元在調節下丘興奮中發揮著重要作用[19]。

為了代償外周傳入信號的減少，中樞神經系統除了正調節興奮性神經遞質及其受體的含量外，還會負調節抑制神經遞質以及其受體的含量，這種代償導致的可塑性改變無疑也與耳鳴產生有關。γ-氨基丁酸(GABA)和甘氨酸是主要的中樞性抑制性神經遞質。GABA主要存在于聽覺通路中的耳蝸、耳蝸核、下丘和聽覺皮質。王豐等[5]應用噪聲暴露導致豚鼠耳蝸損傷，噪聲暴露后1、11、21 d組中，GABA和GABAAR的含量明顯減少。Argence等[20]發現在進行單側聽力剝奪實驗中，對側下丘谷氨酸脫羧酶67(GAD67)表達明顯下降，而谷氨酸脫羧酶能催化谷氨酸脫羧形成GABA，這可以間接表明在對側下丘發生了GABA的下調。Sun等[21]發現在聽覺皮質應用GABAAR拮抗劑后，聽覺皮質長時程增強(LTP)幅度顯著升高，單神經纖維自發的和誘發的放電活動也明顯增加。而在耳蝸損傷后，于動物聽覺皮質再用GABAAR拮抗劑，LFP很少或幾乎無變化，也表明耳蝸損傷能降低GABA介導的抑制作用。以上實驗結果反映了機體通過下調GABA神經遞質及其受體以代償耳蝸切除后傳入信號的減少。而與上述現象相符合的是在水楊酸鈉誘導的耳鳴大鼠實驗中發現，水楊酸鈉可以下調大鼠耳蝸神經節谷氨酸脫羧酶的產生[22]，并使聽覺通路上各級神經元GABAAR結合位點數量顯著降低[23]。

腦干聽覺傳導通路的有關核團中，抑制性的甘氨酸能突觸在聽覺信息的處理中有重要作用。番木鱉堿(strychnine)能和甘氨酸受體特異性結合，定量分析番木鱉堿可以檢測甘氨酸受體的活性和表達，Suneja等[24]應用此法來檢測甘氨酸的含量，發現在單側耳蝸損毀后再損傷同側的腹側耳蝸核和上橄欖，甘氨酸受體的含量下降，在同側的耳蝸背核和對側腹側耳蝸核前部，該受體與番木鱉堿的結合也表現不足。后來Yan等[25]研究發現當加入蛋白激酶C(PKC)激動劑、蛋白激酶A(PKA)激動劑、鈣/鈣調蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ(calciumcalmodulin-dependent protein kinase，CaMKⅡ)抑制劑后能夠使甘氨酸受體恢復表達。Zhang等[26]發現當單側耳蝸損毀后，耳蝸背核內的甘氨酸和內側核的梯形體內的GABA含量下降，但當使用PKC抑制劑后可以逆轉這種變化，這表明在這些核團中一些突觸PKC起負調節甘氨酸和GABA的作用，可以通過限制PKC的活性來改善耳鳴癥狀。

2.2 乙酰膽堿及其受體變化與聽覺中樞可塑性 乙酰膽堿是一種在中樞可塑性方面扮演重要角色的神經遞質。聽覺皮質接受來自基地前腦的膽堿能神經支配，耳蝸接受來自上橄欖復合體膽堿能神經纖維的支配，而大部分剩余的聽覺通路則接受腦橋中腦被蓋區的核團支配。乙酰膽堿受體主要有N受體和M受體兩類。乙酰膽堿N受體在聽覺傳出系統和橄欖-耳蝸束通路上發揮著重要作用，而聽覺傳出系統和橄欖-耳蝸束的功能是調節外毛細胞對寬頻聲音和噪聲環境下聲音感覺的處理。已經有研究表明，乙酰膽堿N受體(主要是α9和α10)通過突觸中的鈣庫、第二信使信號傳導系統等作用來調控聽覺傳出系統的功能；且外毛細胞的替代和補充機制也由α9和α10受體通過突觸的鈣庫、第二信使傳導系統和直接蛋白-蛋白相互作用來介導，這種蛋白-蛋白相互作用中的一種鞘脂激活蛋白原是皂苷的前體，而皂苷可以參與細胞死亡的預防，這提示α9和α10受體可能成為治療各種耳疾的潛在靶點。除了α9和α10受體外，α7受體在聽覺系統中的表達及功能研究也越來越受關注[27]。Morley等[28]發現α7受體的mRNA和蛋白在耳蝸核、下丘、內側上橄欖核、外側上橄欖、外側丘系腹核及上橄欖旁核的特定區域都有表達，認為乙酰膽堿N受體在信號轉導和細胞內鈣離子的調控方面發揮著重要作用，而α7受體則能同步突觸活動和穩定突觸，這使其在聽覺系統可塑性平衡調節中發揮主要作用。Rogers等[29]研究還發現在小鼠聽覺系統發育過程中α7受體在神經細胞和非神經細胞都有表達，認為α7受體可能通過多種途徑影響聽覺功能。較多研究均證明，α7受體分別在神經細胞和非神經細胞上均有表達，特別是在神經生長發育、信號傳遞和炎性反應等多個方面具有調節作用，如在動物模型中α7受體激動劑能改善感覺門控和提高認知能力，現已是治療癲癇、精神分裂癥、帕金森綜合征的研究熱點[30-32]，目前已知，α7受體功能與快速去敏化(desensitize rapidly)和升高Ca2+∶Na+滲透比有關[32]。Martin等[33]研究證實α7受體激活劑能提高精神分裂癥患者P50聽閾和認知度，并認為其可能與提高GABA的釋放有關，推測α7受體可能對耳鳴具有治療作用。

耳蝸核突觸乙酰膽堿M受體參與調控神經元自發放電。Jin等[34]用非選擇性毒蕈堿的受體拮抗劑1—[N-甲基-3H]東莨菪堿來驗證耳蝸損毀對M受體的影響，發現在正常小鼠組，拮抗劑在耳蝸背核的顆粒區結合最強，隨后是在梭形細胞，耳蝸背核的深層，但是在耳蝸核的前腹側和后腹部結合的很少；然而，在進行單側耳蝸損毀以后，在耳蝸神經核的前腹側和耳蝸后腹部，以及與其有聯系的損傷側顆粒區與拮抗劑結合的受體逐漸增多。以上結果表明耳蝸損傷后，耳蝸核乙酰膽堿M受體發生了可塑性變化。另外Godfrey等[35]研究發現，噪聲暴露導致耳鳴的倉鼠的耳蝸核的顆粒區，上橄欖的背側區和聽覺皮質，乙酰轉移酶的活性明顯增強。乙酰轉移酶能催化膽堿轉化為乙酰膽堿，說明在這些區域發生了乙酰膽堿的上調。Miko等[36]最近得出結論，乙酰膽堿還能通過對氨基丁酸能的下丘細胞作用或通過影響下丘突觸而影響下丘的興奮性。

2.3 五羥色胺(5-HT)及其受體與中樞神經可塑性變化 5-HT能神經元的胞體通常位于聽覺系統以外，但5-HT能神經纖維末梢廣泛存在于中樞神經系統的大多數聽覺核團如耳蝸核、下丘、外側丘系核和上橄欖復合體，故5-HT能神經纖維的主要作用是對聲音覺察并進行調控。在水楊酸鹽誘導的沙鼠耳鳴模型中，中縫背核的神經元被激活，這些神經元中有一半是血清素能神經元，表明5-HT在中樞性耳鳴形成機制中起重要作用。Caperton等[37]發現水楊酸鹽誘導的耳鳴能激活血清素能神經元中的有喙血清素細胞群，包括中縫背核細胞群。認為這些神經元的激活不直接影響耳蝸的功能，而是影響與耳鳴相關的聽覺區域或非聽覺區來產生耳鳴感覺，如：激活的有喙血清素能神經元，通過對邊緣系統的信號輸出導致產生耳鳴感覺，同時也導致耳蝸背核、下丘和聽覺皮質極度活躍。另外Wang等[38]研究表明，5-HT能顯著升高大鼠下丘GABA能自發神經突觸后電流(sIPSCs)，而水楊酸鈉能夠通過壓抑突觸前GABA神經元的自發放電而抑制GABA能自發抑制性突觸后電流。Miko等[36]隨后發現用相應的拮抗物阻斷mGluRs，乙酰膽堿，GABAAR和甘氨酸受體會導致下丘動作電位增益提高，然而，當用拮抗劑阻斷離子型血清素3受體〔5-HT(3)R〕時，該動作電位增益會被阻斷。這些結果表明5-HT受體在調節神經元的興奮性和抑制性中起重要作用。

5-HT對不同類型的神經元作用不同，或興奮或抑制，這可能與不同類型受體分布不同有關系，趙德安等[39]應用免疫組化方法發現，水楊酸鈉誘導的耳鳴大鼠組的5-HT1B受體表達低于空白對照組和0.9%氯化鈉溶液組；而耳鳴組5-HT2C受體的表達顯著高于空白對照組和0.9%氯化鈉溶液組。這表明5-HT1B受體與5-HT2C受體可能是一對作用相反的受體。此外，Hurley等[40]認為下丘神經元中突觸前5-HT1B受體能下調GABAAR介導的抑制作用，導致一些神經元誘發活動水平的提高。臨床上許多被用于預防和急性治療偏頭痛的5-HT1B受體興奮劑對耳鳴也具有治療作用，其藥理作用可能是通過作用于5-HT1B受體自身受體強烈地抑制5-HT的釋放。另Yu等[41]應用全細胞膜片鉗技術檢測小鼠耳蝸神經節神經元的對外鉀電流變化，發現當應用了5-HT后對外鉀電流瞬間增高，但當使用5-HTR1A阻斷劑后，則抵消了5-HT的增強作用，這說明5-HTR1A在聽覺傳導通路中也發揮重要作用。可以推論，水楊酸鈉誘導耳鳴大鼠的5-HT發生變化時，還可通過下調受體5-HTR1B和5-HTR1A水平，上調受體5-HTR2C水平等對大鼠聽覺通路5-HT系統產生影響，從而導致耳鳴產生。

3 與中樞神經可塑性變化相關的基因表達情況

研究表明，由于聽力損失而導致聽覺中樞功能改變時，聽覺中樞的相關基因發生了可塑性的變化。早期即刻反應基因c-fos能夠反映中樞神經系統功能活動的變化，被普遍認為與中樞神經系統的功能可塑性有關。王元坦等[42]認為c-fos能夠反映中樞神經系統功能活動的變化。賈明輝等[43]通過檢測神經元功能可塑性標記物即刻反應基因c-fos，發現耳鳴大鼠聽覺皮質中c-fos表達明顯增多，提示耳鳴大鼠聽覺皮質中發生了功能可塑性改變，這種改變可能在耳鳴的發生發展中起重要作用。Mahlke等[7]研究發現c-fos和活性調節的細胞骨架蛋白Arg3.1免疫反應性神經元(immunoreactive neurons，IRN)在由水楊酸鈉誘導耳鳴模型后的杏仁核中的含量相比聲音刺激或者0.9%氯化鈉溶液注射有大幅度的增加，而在下丘c-fos IRN的數量在注射水楊酸鈉后明顯降低。在耳蝸腹側核c-fos IRN經常在聽覺刺激后或者注射0.9%氯化鈉溶液之后出現，然而，在注射水楊酸鈉以后均不表達。由此推測c-fos和c-fos IRN在耳鳴誘導處理后的特異性出現，以及在聽覺皮質以及杏仁核中的共同表現可能是耳鳴相關的一個重要的特征。Tan等[44]監測了創傷后中樞神經系統中可塑性變化在分子水平的變化，結果c-fos和腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)基因在螺旋神經節表達增加，Arg3.1/arc和BDNF(稍后)在聽覺皮質表達下降。下丘層面自發性地出現電脈沖活動，同時在下丘可以發現大量增加的BDNF和GABA興奮性神經元，這些數據清楚地表明Arg3.1/arc和BDNF在調節創傷性誘導的聽覺系統功能活動改變以及與神經系統功能可塑性反應方面有重要的作用。

同樣作為早期即刻反應基因家族成員的活性調節的細胞骨架蛋白Arg3.1在中樞可塑性變化中也起到了很大作用。Panford-Walsh等[45]使用反轉錄酶連鎖反應，原位雜交以及免疫組化等技術檢測耳蝸核局部以及系統性應用水楊酸鈉后，得到了一個明確的現象，即BDNF mRNA在耳蝸神經節表達增加，而Arg3.1在聽覺皮質的表達則明顯降低。而在局部使用GABAAR調節物質咪達唑侖不僅逆轉了BDNF在耳蝸核的表達，同時也減少了Arg3.1在皮質的表達，表明在耳蝸核中BDNF表達的同時也觸發了Arg3.1在聽覺皮質表達的減少。不僅如此，局部咪達唑侖的使用在動物實驗中成功地減少了耳鳴的感覺，這些發現也作為了Arg3.1和BDNF是聽覺系統中活性變化的標志物的有力證據。有學者對耳鳴患者血漿中BDNF的水平做了一個評估[46]，該評估在43名耳鳴患者和30名健康人之間進行，耳鳴的嚴重程度以及情緒變化通過耳鳴殘疾評估量表和醫院焦慮和抑郁量表來評估，發現血漿中BDNF水平隨著耳鳴的嚴重程度變化，這也說明了血漿中BDNF水平可作為客觀評價耳鳴的一項指標。

胡守森等[47]通過觀察水楊酸鹽誘導的慢性大鼠耳鳴模型聽覺皮質早期生長反應基因-1(early growth response gene-1，Egr-1)的表達，結果慢性注射3、7、14 d組大鼠聽覺皮質的Egr-1 mRNA及其蛋白表達水平較正常對照組低；急性注射2 h組、停藥后恢復14 d組、恢復28 d組大鼠聽覺皮質Egr-1 mRNA及其蛋白表達水平與正常對照組間無明顯差異，表明長期注射水楊酸鹽導致耳鳴的大鼠聽覺皮質中與中樞神經可塑性密切相關的Egr-1基因表達可逆性下調，聽覺皮質神經元發生了可塑性改變，據此推測聽覺皮質神經元可塑性改變可能參與了耳鳴的形成和發展。Oh等[48]切除雙側耳蝸后，發現聽覺皮質內早期即刻反應基因(Egr-1、2、3、4、c-fos等)和神經可塑性相關基因(活性調節的細胞骨架蛋白Arc、突觸回蛋白1、BDNF等)在2周的時候表達下降，然后在第4周又上升，神經傳遞相關性基因(Gabra5、Chrnb3、Chrne等)在12周時表達下降。這些基因表達的上升和下降正好和耳鳴的發生過程相符合，故可認為耳鳴的發生與基因表達的可塑性可能有較大關聯。

綜上所述，中樞神經可塑性變化可能是耳鳴發生的重要機制之一，現有研究均提示，在耳鳴情況下聽覺通路的電生理，遞質以及相關基因表達均發生了可塑性改變。因此，深入了解耳鳴的發生機制有望為臨床耳鳴治療提供新的作用靶點和尋求新的干預策略。

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