Ⅰ型膠原氨基末端肽在乳腺癌骨轉移中的表達及意義

朱 晶 柳 影 吳春嬌 程 穎

(吉林省腫瘤醫院內一科,吉林 長春 130012)

骨是乳腺癌常見的轉移部位，乳腺癌患者復發轉移后65％～75％先后出現骨轉移，部分患者僅表現為骨轉移而無其他臟器轉移〔1〕。80％～85％的乳腺癌骨轉移為溶骨性轉移〔2〕。近年來，人們發現Ⅰ型膠原是骨組織中唯一的膠原，占骨基質的90％。Ⅰ型膠原交聯氨基末端肽(NTX)只來源于破壞的成熟骨基質，不再進一步分解，因此NTX可以作為溶骨性骨代謝的指示劑。70％～80％轉移性骨腫瘤患者體內NTX濃度高于健康對照組2～7倍，其總濃度與轉移性骨腫瘤的危險性相關。尿液中氨基端產物的變化作為預測腫瘤骨轉移的指標，靈敏度和特異性均較好，僅有骨骼以外轉移的患者尿中氨基端產物并不增加,能更好預測轉移性骨腫瘤的變化。高水平NTX乳腺癌骨轉移患者與低水平NTX患者相比有更高的骨相關不良事件發生率及死亡風險。

1 材料與方法

1.1一般資料 收集2008年10月至2012年10月68例女性晚期乳腺癌患者治療前及治療過程中尿液標本，其中骨轉移患者35例(A組)，中位年齡57歲；單純骨轉移17例，骨轉移合并臟器轉移18例；單處骨轉移病灶12例，多處骨轉移病灶23例。非骨轉移晚期乳腺癌患者33例(B組)，中位年齡58歲。30例健康女性標本做為對照(C組)，中位年齡56歲，骨轉移患者均為溶骨性骨轉移。給予患者全身化療、靶向治療或內分泌抗腫瘤治療，骨轉移患者每個月給予雙膦酸鹽治療。

1.2檢測方法 ELISA法定量檢測尿液NTX含量。疼痛NRS評分：0分表示無疼痛，10分表示極度疼痛，1～3分為輕度疼痛、不影響睡眠，4～6分為中度疼痛、影響睡眠，>6分為重度疼痛、因疼痛難以入睡。觀察骨相關事件(SREs)的發生SREs定義為治療過程中出現的病理性骨折、脊髓壓迫癥，骨轉移病灶增多，疼痛重新出現或加重，因骨痛或脊髓壓迫癥行放療或手術治療。當患者再次出現骨痛或原有骨痛加重時，或輔助影像學檢查判定為骨轉移進展，全組患者隨訪生存。

1.3統計學方法 采用SPSS19.0軟件，計量資料組間比較行t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。相關性采用方差分析。Kaplan-Meier法( log-rank檢驗)繪制生存曲線。

2 結 果

2.1治療前各組患者尿NTX水平 各組尿NTX濃度A組為(7.17±1.11)nmol/L，B組(2.08±0.22)nmol/L，C組(2.09±0.24)nmol/L，A組與B、C組比較均存在統計學差異(P<0.05)，B組與C組比較無統計學差異(P=0.855)。單處骨轉移病灶組尿NTX〔(6.16±0.62)nmol/L〕明顯低于多處骨轉移病灶組〔(7.69±0.93)nmol/L〕。

2.2治療前尿NTX水平與疼痛程度的相關性 輕、中、重度疼痛組尿NTX水平分別為(6.65±0.69)、(7.50±1.19)、(8.10±1.73)nmol/L。單因素方差分析結果，治療前尿液NTX含量與骨痛呈正相關(P=0.036)。

2.3骨轉移組患者治療前后尿NTX變化 以患者治療后NRS評分減少50％以上作為治療有效的評估標準，以疼痛無緩解或加重作為治療無效的評估標準。治療有效的患者29例，治療前尿NTX(7.07±1.06)nmol/L，治療后(4.79±1.37)nmol/L，治療無效的患者6例，治療前尿NTX(7.63±1.29)nmol/L，治療后為(14.16±2.66)nmol/L。骨轉移治療有效的患者，尿NTX水平明顯下(P=0.00)，治療無效的患者尿NTX仍維持較高的水平(P=0.002)。

2.4療效與骨相關不良事件 A組患者治療過程中共有10例(28.6％)發生SREs，其中治療無效的患者4例(66.7％)，治療有效的患者6例(20.7％)，χ2檢驗分析療效與SREs的相關性，P=0.023。

2.5生存隨訪 預計中位生存期(12.54±1.16)個月。初始治療前尿NTX濃度與患者生存相關，高表達者預后差(P=0.011)，是患者預后不良的高危因素。

3 討 論

骨轉移在乳腺癌患者中發生率較高，SREs導致患者生活質量下降。早期診斷、規范化綜合治療,將會極大地改善患者的預后,提高生活質量,延長生存期。

目前診斷、監測骨病主要是影像學,X線片特異性強,敏感性低;PET-CT、MRI、CT費用昂貴，放射性核素骨掃描的準確性、特異性差,且影像學檢查反映骨病變化較慢,制約了對疾病進展和療效的監測〔3～6〕。骨代謝生物標記物的檢測采樣簡便，改變早于影像學，檢測方便，價格便宜。 Coleman等〔7〕總結了近年雙膦酸鹽的三項大型臨床研究,包括了乳腺癌、前列腺癌、非小細胞肺癌、多發性骨髓瘤及其他實體瘤三千余名患者，發現大多數患者基線NTX為中等水平或高水平。

本研究結果提示骨轉移患者NTX較非骨轉移患者及正常健康人均明顯升高，高表達患者具有更高的SREs和死亡風險，治療后病情緩解的患者尿NTX下降，可做為療效預判的標記，定期監測可及早發現骨轉移病情變化。

尿NTX是很好的評價乳腺癌骨轉移的骨相關生化標記物，敏感性、特異性均較好，可進一步擴大樣本量，并進行前瞻性的臨床研究，聯合CT、MRI、PET-CT及骨掃描等影像學檢查進一步驗證，不僅可對已發生骨轉移的患者進行監測，更重要的是可對未發生骨轉移的患者進行動態隨訪，及早發現骨轉移，盡早給予臨床干預，改善骨轉移患者的生活質量，減少SREs的發生，最大限度保證骨骼的功能。

4 參考文獻

1Mundy GR. Metastasis to bone: causes,consequences and therapeutic opportunities〔J〕. Nat Rev Cancer,2002;2:584-93.

2Rosen LS,Gordon DH,Dugan W Jr,etal.Zoledronic acid is superior to pamidronate for the treatment of bone metastases in breast carcinoma patients with at least one osteolytic lesion〔J〕. Cancer,2004;100(1):36-43.

3Rybak LD,Rosenthal DI.Radiological imaging for the diagnosis of bone metastases〔J〕.Q J Nucl Med,2001;45(3):53.

4Peterson JJ,Ktansdorf MJ,O Connor MI.Diagnosis of occult bone metastases: position emission tomography〔J〕.Clin Orthop,2003;415(10): 120.

5Cook GJ,Houston S,Rubens R,etal.Detection of bone metastases in breast cancer by 182FDG PET:differing metabolic activity in osterblastic and osteolyic lesions〔J〕. J Clin Oncol,1998;16(10):3375.

6Barreto A,Daenen F.Fluorine-18 deoxyglucosepositron emission tomography for the detection of bonemetastases in patients with non small cell lung cancer〔J〕. Eur J Nucl Med,1998;25(9):1244.

7Coleman R,Major P,Lipton A,etal.Predictive value of bone resorption and formation markers in cancer patients with bone metastases receiving the bisphosphonate zoledronic acid〔J〕. J Clin Oncol,2005;23(22): 4925.