血管性抑郁發病機制

黃世敬 張 穎 陳宇霞

(中國中醫科學院廣安門醫院中藥研發中心，北京 100053)

血管性抑郁(VD)是危害嚴重的晚發性血管障礙性抑郁癥。Gonzalez等〔1〕橫斷面數據分析表明VD的流行率約為3.4%。而抑郁與心腦血管疾病互為因果致病，明顯增加了患者的致殘率和死亡率。由于VD患者對目前抗抑郁劑敏感性低(療效不足50%)，耐受性差，易出現毒副作用，對患者及其家庭、社會造成沉重負擔，已成為國內外醫學關注熱點。

1 致病因素

1.1血管病及其風險因素 VD的發病和治療結局與心腦血管疾病、代謝綜合征(包括低高密度脂蛋白、高膽固醇和高空腹血糖)、糖尿病、高糖化血紅蛋白血癥、高血壓、冠心病、心絞痛、心功能不全等血管疾病及其風險因素有關〔2〕。流行病學研究表明，心腦血管疾病易并發抑郁癥，如心衰、短暫性腦缺血發作、無癥狀自發性腦栓塞、糖尿病并發大血管病等均有較高的抑郁風險〔3，4〕，而治療心腦血管疾病可預防抑郁風險，如用袢利尿劑可降低心衰病人抑郁風險〔5〕。血管危險因素明顯增加抑郁癥的發病率。隨著血管危險因素增多而抑郁癥發病率增加。在血管危險因素中，高血壓對中風后情緒有更大的影響〔6〕。Hegde等〔7〕進行前瞻性研究發現，生活事件和血管負荷是亞臨床抑郁的獨立風險因子，而生活壓力、血管負擔、睡眠質量、鍛煉和飲食行為模式則與抑郁癥狀明顯相關。抑郁癥的晚發、老齡及血管風險因素增加還與VD的治療預后相關〔8〕。不過單個血管風險因素不足以引起抑郁癥發病率的顯著增加，常需合并多種血管疾病。

1.2社會及應激因素 缺少朋友和交際、孤獨、生活無意義、無事可做、缺乏家庭和社會的情感支持是老年人患抑郁癥的重要風險因素。婚姻狀況(婚姻不滿、分居或離異)、經濟狀況(負債或經濟壓力大、意愿不能滿足)、醫療保健方式(健康或疾病及其治療,生活能力明顯下降)以及居住條件亦與本病發病有關，其中孤獨(無人可談)與抑郁關系最為密切〔9〕。另外，心理壓力、絕望、抑郁本身又是嚴重心血管事件如中風、冠狀動脈缺血、心肌梗死的風險因素〔10〕，而應激性生活事件如社會地位變化、生活變遷、家庭糾紛、喪偶等不僅增加抑郁風險，也顯著增加血管疾病風險，從而影響VD的產生、發展。

1.3人格特質 性格影響VD的發生及其臨床結局。Steunenberg等〔11〕研究表明，抑郁的再發與神經質性格和較差的內在控制等有關，性格在影響強度上與其他影響再發的相關晚年生活事件相當。另外，老年人的抑郁情緒還與消極的認知應對方式如自責、回避、幻想等有關，積極的認知應對有利于保持身心健康。宗教信仰和受教育程度可能對人格特質的形成產生影響。宗教信仰是抑郁的保護因素，可減少抑郁癥的發生，還可減少血管損害，而受教育不足會顯著增加VD的風險〔12〕。此外，VD發病還與遺傳學及治療效果有關。

1.4年齡 抑郁與老化、疾病狀態相關，隨著年齡增加，老年人雖然性格仍然穩定，但智力處理速度下降，性格變得更固執，抑郁患病率、抑郁癥狀及嚴重性顯著增加，這可能與老年人血管疾病(尤其是腦白質損害)以及腦功能退化有關〔13〕。

1.5性別 老年抑郁綜合征的再發率男女相等，但發病率女性幾乎是男性的兩倍〔14〕。Gureje等〔15〕隨訪研究，中重度抑郁的年發生率為10.43%,女性為男性的1.63倍。Steunenberg等〔11〕研究表明，生活事件易影響女性，良好的內在控制可以防止女性產生抑郁情緒；對于男性來說，具有神經質性格的人，或感到缺乏社會支持比較容易發生抑郁。

1.6營養因素 葉酸、維生素B12較低，同型半胱氨酸較高，Ω-3脂肪酸代謝紊亂和肥胖是抑郁的重要風險因素〔16〕。攝食高脂奶制品及全谷類可能與老年抑郁的腦損傷有關。高密度脂蛋白膽固醇水平低易發生動脈粥樣硬化，亦與抑郁風險相關，這種風險還受色胺酸轉運相關基因多態性修飾〔17〕。

2 發病機制

2.1血管病與抑郁互為因果致病 血管疾病與抑郁狀態在形成本病過程中具有雙向因果致病關系，抑郁為心腦血管病的原因和結果。抑郁癥會增加腦血管疾病的發生，特別是交感神經亢進、血小板活化、炎癥細胞因子增加、心律失常風險增加。晚發抑郁癥是血管疾病的觀點日益增加，因為晚發抑郁比早發抑郁有更重的血管損傷(大動脈功能障礙及小血管和微血管損害),并有特征性腦白質損害〔18〕。不過，抑郁和心腦血管病的共病性尚有爭議，如Ikram等〔19〕未發現視網膜血管管徑與抑郁癥的相關性。Long等〔20〕通過對皮質下缺血性抑郁患者血管危險因素與認知損害研究，未發現血管危險因素與抑郁癥狀的直接相關性。

2.2免疫激活與炎癥損傷 VD與腦缺血損傷過程中的免疫激活和炎癥反應有關。慢性腦缺血損傷過程中，炎癥信號通路包括核因子-κB和絲裂原活化蛋白激酶激活，炎癥細胞因子如白介素-6、白介素-1β、腫瘤壞死因子-a等引起局部炎癥反應，不僅對神經元而且對少突膠質細胞具有直接毒性作用〔21〕。缺血損傷后引起炎癥細胞因子增多，導致邊緣區炎癥反應的增強，影響單胺遞質代謝，5-羥色胺(5-HT)耗竭,從而引起抑郁的發生。細胞因子可過度激活下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸,引起糖皮質激素受體功能受損，而對皮質激素的反應下降,導致炎性反應得不到抑制,促皮質激素釋放激素和交感神經系統活動過度，引起相應的行為、情緒改變〔22〕。此外，細胞因子激活大腦的核因子-κB，通過誘導活性氧和氮類如一氧化氮，使腦源性神經營養因子產生減少，影響突觸可塑性，可降低海馬神經元細胞存活。

2.3情感中樞神經遞質失調 調節情緒的中樞神經遞質改變如5-HT和去甲腎上腺素、多巴胺功能不足以及單胺氧化酶活性升高與VD發生、發展密切相關，而衰老和年齡相關性疾病又增加了VD的復雜性和異質性〔23〕。此外，5-HT轉運體是對包括5-HT再攝取抑制劑在內的幾種抗抑郁劑起效的主要位點。在老年抑郁癥患者，5-HT轉運體基因的多態性和易損性顯著增加，這亦是患者易產生治療抵抗的生物學基礎〔24〕。

2.4神經內分泌功能失調 HPA軸調節功能削弱、雌激素水平及其受體功能異常與VD密切相關。VD因慢性缺血應激誘導炎癥反應、過氧化物及自由基、糖皮質激素過量，細胞因子可過度激活HPA軸〔25〕,導致糖皮質激素受體功能受損,而對皮質激素的反應下降。皮質醇水平的升高可以導致海馬VEGF和Flk-1受體表達的下降。抗抑郁藥可上調VEGF信號，并通過糖原合成酶激酶-3β/β-蛋白信號通路〔26〕，改善糖皮質激素受體功能，從而抑制HPA軸的過度激活。雌激素波動影響婦女情緒和幸福。婦女更年期較早，VD風險增加，而長期口服避孕藥可防止抑郁。老年抑郁癥風險在婦女與雌激素受體多態性顯著相關〔27〕。

2.5神經血管單元穩態變化 在慢性缺血抑郁腦損傷過程中神經元、膠質細胞、血管內皮細胞等穩態發生改變，出現結構和功能的變化。神經營養因子包括BDNF、VEGF的表達降低及功能下調會引起海馬、皮質神經元發生形態及功能上的改變而參與抑郁癥的發生、發展。神經營養因子可能參與了慢性缺血性抑郁神經再生的調控〔21〕。VD病人腦內BDNF、VEGF水平明顯降低。神經營養因子具有抗腦缺血,與神經元可塑性和神經發生有關〔28〕，是抑郁的關鍵調節因子〔29〕。越來越多的證據已經表明，在抑郁癥的發病過程中，海馬神經發生受累是一個可能的原因。抗抑郁藥通過調節神經營養因子如VEGF信號通路，增加海馬神經發生。膠質細胞是神經元的營養和支持細胞，對神經血管單元穩態變化起重要作用。缺血腦損傷后神經元減少同時伴反應性星形細胞增殖,且在缺血腦損傷后1周達高峰。

2.6主要病理損害為腦白質病變 在老年抑郁癥中，晚發抑郁患腦白質病變(WML)的幾率是早發抑郁的4倍以上，其嚴重程度明顯高于早發抑郁〔30〕。血管性腦病標志(腦萎縮,WML和腦梗死)亦與抑郁癥發病相關，而WML對隨后在2～3年發生抑郁癥狀為獨立預報因素〔31〕。VD中，中風后抑郁癥與參與單胺產生和情緒調節的皮質環路突然損害有關，非中風的晚發性抑郁癥與涉及新皮層和皮層下核的腔隙和WML有關，復發性老年抑郁癥則是由于影響邊緣通路的海馬結構和WML誘導神經元損失〔32〕。Santos等〔33〕研究表明皮層下小梗塞和深部腦白質脫髓鞘與VD有關。在丘腦、基底節和深部白質的小梗塞長期積累是中風后抑郁的顯著相關因素，小血管及微血管病變的積累是VD認知能力下降和抑郁發作的共同神經病理學基礎。Godin等〔34〕研究表明，有晚發重型抑郁者腦WML體積明顯增高；WML的體積越大，隨后發展成為抑郁的風險越高。Bella等〔35〕通過腦MRI對VD研究表明，WML嚴重的患者不僅執行功能障礙更明顯,而且對抗抑郁藥物的治療反應亦差。Brunoni等〔36〕經文獻分析認為，白質高異常信號和大腦血管風險是治療敏感性較差的預測因子。盡管系列證據支持腦白質變化體積與VD發生、癥狀嚴重性及治療預后有關，但病變部位與抑郁的相關性卻未獲得一致的證據〔32〕。

3 結 語

VD概念包括抑郁癥、血管疾病、血管危險因素和行為癥狀相關的缺血性腦損傷〔1〕。老年抑郁癥，特別是VD會增加患輕度認知障礙(MCI)及癡呆癥〔37〕、致殘的風險。VD是老齡化社會的一個重要的醫學和社會問題〔38〕。近年來國外對于本病的致病因素及發病機制的研究取得了較大進展，初步明確本病發生與血管疾病、與社會不適應、消極性人格特質，年老、尤其是女性、以及營養障礙等因素有關，其發病主要是通過血管損傷與抑郁情緒相互影響，炎癥介質、中樞神經遞質、神經內分泌、神經血管單元失穩態、WML，從而導致腦結構功能的改變。盡管VD發病機制已有相當的數據支持,但有很多關鍵的問題仍然存在,如血管疾病和抑郁狀態的因果、發病過程、疾病診斷標準(類型)等還有待進一步研究〔39〕。因此全面認識VD發病原因及相關機制，有益于積極開展針對VD的預防性健康教育，早期識別、及時干預，促進老年人的身心健康，實現社會的健康老齡化，無疑有著深遠而重大的意義。

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