維生素D與2型糖尿病關系的研究進展

周曉春，陳 曉

維生素D(VitD)是一種脂溶性維生素，在鈣磷代謝調節方面起著重要作用。近年來，其在癌癥、免疫及代謝性疾病方面的作用也逐漸被人們認識[1]。在糖尿病領域，關于VitD的研究日益深入。本文就VitD與2型糖尿病(T2DM)的關系做一綜述。

1 VitD的概述

VitD除了少部分從食物中攝取之外，大部分是通過紫外線對皮膚的照射由7-脫氫膽固醇合成，然后在肝臟通過25羥化酶轉化成25-羥維生素D3〔25-(OH)D3〕，再經過腎臟1α羥化酶的作用，形成具有生物活性的1,25-二羥維生素D3〔1,25-(OH)2D3〕。1,25-(OH)2D3在細胞中與VitD受體(VDR)結合，參與細胞增殖、分化與凋亡的調控。

2 VitD缺乏與T2DM的關系

美國醫學研究所在2011年時提出，當血清25-(OH)D3低于50 nmol/L時認為VitD缺乏[2]，而VitD缺乏在美國非常普遍[3]。胰島β細胞上存在VDR，VitD參與了體內葡萄糖代謝，其缺乏可增加糖調節異常和T2DM的患病風險[4-5]。在一項對澳大利亞人關于糖尿病、肥胖、生活方式進行的為期5年的研究中發現，VitD的缺乏增加了糖尿病及代謝綜合征的患病率[6]。同樣，Pittas等[7]學者也發現，VitD缺乏是T2DM發生發展的重要誘因。然而，也有部分研究得出，VitD缺乏與T2DM無相關性[8]。針對這樣的結論，Lu等[9]給出的解釋是，肥胖是導致T2DM的重要危險因素，在肥胖人群中，更加容易出現VitD缺乏，VitD與體質指數呈負相關。由于VitD是脂溶性維生素，脂肪可以儲存大量的VitD[10]。因此，體質量容易影響對VitD缺乏與T2DM關系判斷的準確性[11]。為了更加明確VitD缺乏與T2DM的關系，Song等[12]進行了一項25-(OH)D3與T2DM關系的Meta分析，該分析涉及21項前瞻性研究，總共納入4 996例T2DM患者和76 220例非糖尿病患者，分析得出25-(OH)D3缺乏患T2DM的相對風險為0.62〔95%CI為(0.54，0.70)〕；并且經回歸分析顯示，25-(OH)D3水平與患T2DM的風險呈負相關，25-(OH)D3水平每升高10 nmol/L，患T2DM的風險即降低4%。因此，目前有更多的觀點趨向于VitD缺乏與T2DM的發生發展密切相關。

3 VitD缺乏對T2DM胰島素分泌的影響

流行病學研究提示， VitD參與了胰島素分泌的過程[13]。VitD缺乏可以導致胰島β細胞分泌胰島素功能受損[14]，其可能的機制包括直接作用和間接作用。直接作用是指：胰島β細胞上存在VDR，其與1,25-(OH)2D3結合后，激活胰島素轉錄基因，從而促進胰島素分泌[15]；間接作用則是指：通過調節胰島β細胞膜鈣離子通道，進而影響胰島素的分泌[16]。VitD的缺乏是胰島β細胞分泌功能不足的原因之一。

4 VitD缺乏對T2DM胰島素抵抗的影響

第3次全美營養調查研究發現，VitD水平與胰島素抵抗呈負相關[17]。炎癥是胰島素抵抗的促進因素，VitD能夠通過激活巨噬細胞而降低炎性因子，從而提高胰島素的敏感性[18]。另外，動物實驗顯示，VitD缺乏增加了腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)的活性[19]。而RAAS活性升高容易引起和加重外周組織對胰島素的抵抗，補充VitD可抑制RAAS的活性，增加胰島素敏感性[20]。眾所周知，胰島素抵抗在肥胖的T2DM患者中更為明顯，低VitD水平是肥胖人群的一個顯著特征[9]。Muscogiuri等[21]將肥胖人群根據胰島素抵抗程度不同分為兩組，一組為高胰島素抵抗組，另一組為低胰島素抵抗組，結果顯示，兩組的體質指數、年齡、性別間無明顯差異，同樣兩組VitD水平間無明顯差異。提示VitD缺乏與肥胖的關系可能要比與胰島素抵抗的關系更為密切。

VitD缺乏可以引起甲狀旁腺激素(PTH)的分泌代償性增加，最終刺激腎臟對鈣的重吸收。升高的PTH可抑制胰島素的合成與分泌，從而導致胰島素抵抗[22]。故有學者認為VitD缺乏可引起繼發性甲狀旁腺功能亢進，從而加重胰島素抵抗。而Soares等[23]認為，伴隨著體質量和PTH的下降，VitD水平卻沒有明顯變化，肥胖患者PTH與胰島素抵抗的關系并不依賴于VitD。

5 VitD缺乏對T2DM并發癥的影響

5.1 VitD缺乏與T2DM大血管病變的關系 對于單純心血管疾病來說，VitD缺乏是其重要危險因素。一項涉及了6 123例心血管疾病患者的Meta分析提示，當血清25-(OH)D3水平低于60 nmol/L時，發生心血管事件的風險明顯增加[24]。在T2DM患者中，Cigolini等[25]研究發現，合并VitD缺乏者心血管疾病的發病率要明顯高于無VitD缺乏者。心血管系統廣泛存在VDR和1α羥化酶的表達[26-27]。VitD能夠改善動脈粥樣硬化和內皮功能紊亂[28]，其機制可能包括：(1)抑制巨噬細胞攝取膽固醇和形成泡沫細胞；(2)下調血管平滑肌細胞的增殖和遷移；(3)抑制炎癥觸發的內皮激活和內皮黏附分子的表達；(4)抑制脂質過氧化反應[28-32]。VitD缺乏與T2DM心血管并發癥的發生密切相關。那么，VitD水平能否預測T2DM心血管疾病的發生風險呢？為了回答這個問題，Alele等[33]對退伍軍人試驗(VADT)所涉及的936例T2DM患者〔(59.7±8.4)歲，96.9%為男性〕進行了分析，結果顯示，對心血管疾病發生風險高危的T2DM患者，VitD水平并不能預測心血管疾病的發生率。

5.2 VitD缺乏與T2DM微血管病變的關系 目前VitD與糖尿病微血管病變的研究主要集中在糖尿病腎病(DN)領域。Diaz等[34]對DN的研究發現，48.9%的患者存在VitD缺乏，36.6%的患者存在VitD不足。提示VitD缺乏在DN患者中普遍存在。DN患者腎臟內腎素、血管緊張素處于很高的水平，RAAS被激活，血管緊張素Ⅱ的上升導致腎小球內囊壓力升高、腎小球灌注及濾過增加，導致腎小球硬化，同時，血管緊張素Ⅱ的增加可以引起轉化生長因子β(TGF-β)、單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)的高表達，而TGF-β、MCP-1是加重DN腎小球硬化的重要因素[35]。VitD與其VDR結合后，激活核因子κB通路，從而抑制血管緊張素的表達[36]。VitD在抑制血管緊張素Ⅱ的同時抑制了TGF-β、MCP-1的表達，從而抑制了DN腎小球的硬化[35]。除此以外，VitD影響DN的分子靶點可能還包括：肝細胞生長因子、血小板反應素-1[37]、纖溶酶原激活物抑制劑[38]、nephrin[39]和β-catenin[40]，但對此還有待于進一步研究。糖尿病視網膜病變也是T2DM常見的微血管并發癥之一。伴有糖尿病視網膜病變的患者，其VitD水平處于更低的水平[41]。然而，對于VitD缺乏對糖尿病視網膜病變途徑的影響，目前仍然缺乏足夠的研究來闡明。

6 VitD在T2DM中的干預研究

Nagpal等[42]在隨機雙盲安慰劑對照研究中得出，對于VitD缺乏的T2DM肥胖男性患者，補充VitD可提高胰島素敏感性。隨后von Hurst等[43]在對居住于新西蘭的南亞婦女研究中發現，補充VitD能改善胰島素抵抗。在另外一項研究中，研究者給予T2DM患者口服骨化三醇2片/d，治療12周后，發現口服VitD能增加胰島素的分泌，但對胰島素抵抗卻沒有明顯影響[44]。由于VitD的劑量及劑型不同和目前尚缺乏足夠的大樣本隨機雙盲對照研究等原因，故尚不能得出對T2DM患者補充VitD后可改善胰島β細胞分泌胰島素和胰島素抵抗的最終結論[45]。

另外，有研究者認為，鈣對VitD有積極影響，建議補充VitD的同時補充鈣。在一項護士健康研究中，與每天補充小于600 mg鈣和400 U VitD相比，每天補充大于1 200 mg鈣和大于800 U VitD的患者能減少33%的T2DM患病風險[46]。然而， de Boer等[47]在一項為期7年的研究中發現，給予1 000 mg/d的鈣加上400 U/d的VitD，卻沒能降低糖尿病的患病風險。

對于T2DM并發癥，目前尚缺乏大型的隨機對照研究來闡明補充VitD能否降低心血管事件的發生。有研究顯示，每天給予1 000 U的VitD，預防心血管事件的效果并不令人滿意[48]。de Zeeuw等[49]的研究是一項將VitD用于干預DN的隨機雙盲對照研究，研究納入281例正在服用血管緊張素轉化酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑的T2DM患者，將患者分為3組(安慰劑組，1 μg帕立骨化醇組，2 μg帕立骨化醇組)，分別每天給予安慰劑、1 μg帕立骨化醇和2 μg帕立骨化醇，持續治療4個月，結果顯示2 μg帕立骨化醇組與安慰劑組相比，24 h尿清蛋白量明顯下降。

7 小結

VitD缺乏在T2DM患者中普遍存在，由于脂溶性這一特征，VitD缺乏可能在肥胖的T2DM人群中尤為突出。VitD通過不同的機制影響T2DM患者胰島素的分泌和胰島素抵抗，增加了糖尿病的患病風險。正因為體內廣泛存在VDR，VitD與T2DM血管病的發生也密切相關。臨床對于T2DM患者補充VitD，由于缺乏更多的大型隨機對照研究，故尚不能最終明確補充VitD能否改善胰島β細胞分泌胰島素功能和胰島素抵抗，也不能明確在降低T2DM并發癥方面能否獲益，因此今后還需要更多的大型隨機對照研究來進一步闡明。

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