細菌感染在慢性阻塞性肺疾病急性加重中的作用

趙江萍，陳海龍

(1.北京軍區聯勤部門診部，北京100042;2.北京軍區聯勤部第六分部門診部)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)的發病率、病死率高，社會經濟負擔重，已成為一個重要的公共衛生問題［1］。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD患者就診以及住院治療的主要原因，它不僅會加快病程的進展，使肺功能出現急劇下降，還會增加疾病相關病死率。所以，積極治療AECOPD對于延緩COPD的病程、降低病死率非常重要。正確的治療是建立在對病因學充分認識基礎上的，50% ～70%的COPD急性加重病例可歸因于感染［2］。細菌感染在慢阻肺急性加重中的作用可能表現在以下3個方面:(1)下氣道出現原發性細菌感染;(2)病毒感染繼發細菌感染;(3)細菌抗原誘導氣道的高反應性和嗜酸粒細胞炎癥［3］。

40%～60%的AECOPD患者痰中可以培養出致病菌，最常見的是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌和卡他莫拉菌，但它們在AECOPD中的作用曾經存在廣泛的爭議［4］。隨著新技術的應用，如細菌定量分析、應用支氣管鏡下標本、分子流行病學等，從微生物、組織學、免疫學、血清學、抗生素的作用等方面驗證了細菌感染在AECOPD中的作用。

1 微生物學研究

近10年來，許多研究者應用侵入性的診斷技術，特別是將纖維支氣管鏡保護性標本刷(PSB)和細菌定量培養結合起來觀察AECOPD患者下呼吸道病原學情況。Monso等［5］應用PSB技術觀察了40例穩定期患者和29例加重期患者的下呼吸道病原情況，發現在急性加重期52%的COPD患者下呼吸道致病菌的細菌載量可以達到103CFU/mL，而穩定期時僅25%患者達到這一標準。其他應用PSB的研究也發現，與穩定期患者相比，AECOPD患者下呼吸道分泌物的致病菌分離率和細菌濃度均顯著升高，提示致病菌濃度的增加是細菌在AECOPD中的作用機制之一;而且，在抗生素治療AECOPD的臨床試驗中，如果患者治療后細菌被清除，那么距離下一個急性加重的時間將顯著延長［6］。因此，COPD患者氣道內細菌濃度的增加可以一定程度上解釋急性加重。然而，Sethi等［7］在其前瞻性研究中發現COPD患者急性加重期氣管內細菌的濃度與穩定期無明顯差異，甚至原有菌株的濃度更低，新菌株的濃度雖然略有升高，推測細菌濃度的改變也可能不是COPD急性加重的重要機制。

2 氣道炎癥方面的研究

氣道炎癥水平增強是AECOPD的顯著特征，許多研究從氣道炎癥的角度研究細菌感染在AECOPD中的作用。

Sethi等［8］觀察了AECOPD患者痰中的白細胞介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和中性粒細胞彈性蛋白酶水平，發現痰培養致病微生物(PPM)陽性者其水平明顯高于陰性者;還比較了不同種類PPM感染對AECOPD氣道炎癥的影響，選擇了20例患者的2次急性加重，其中1次僅分離出流感嗜血桿菌或肺炎鏈球菌，另1次僅分離出副流感嗜血桿菌，結果發現，分離出前者的氣道IL-8、TNF-α、中性粒細胞彈性蛋白酶(NE)水平較后者高，差異有統計學意義;還另外選擇了10例患者的2次急性加重，其中1次僅分離出副流感嗜血桿菌，另1次未分離出PPM，前者的氣道IL-8、TNF-α、NE水平與后者差異無統計學意義，質疑了副流感嗜血桿菌在AECOPD中的作用。但近年來文獻報道AECOPD患者中副流感嗜血桿菌(HPI)的分離率呈逐年上升的趨勢，且與患者的炎性反應平行，因此有研究者提出該菌也可能是AECOPD的致病菌，尤其是在機體有較嚴重的防御機制損害時更為重要［9］。但由于HPI是人類呼吸道常見的條件致病菌，而且既往研究多為流行病學調查，缺乏直接的證據證明AECOPD與HPI之間的關系，加之以往對HPI的基因分型研究較少，不同基因型毒力情況也未見相關報道，因此它作為下呼吸道感染致病菌目前還存在爭議。

髓過氧化物酶(MPO)是來自于中性粒細胞嗜天青顆粒內的綠色酶。根據痰綠色的深淺，可分為黏性痰和膿性痰，加重期表現為膿性痰的的患者痰上清液IL-8、NE、白三烯B4(LTB4)、MPO水平和血清C反應蛋白(CRP)水平顯著高于其在穩定期時的水平，而表現為黏性痰者加重期與穩定期上述指標的差異無統計學意義，膿性痰細菌培養PPM陽性率為90%，其中細菌載量＞107者占83%，顯著高于黏性痰者(PPM陽性率為33%，其中細菌載量＞107者占 19%)［10］。

近年來的研究表明，AECOPD時氣道內細菌負荷增加，氣道內炎癥介質如LTB4、白介素-6(IL-6)、IL-8、TNF-α等亦明顯上升［11］?？股刂委熀髿獾纼妊装Y介質和MPO水平在細菌清除者明顯下降，細菌未清除者則維持在原有水平，說明抗生素清除細菌同時也抑制了氣道炎癥，對AECOPD的治療是有利的［12］。以上關于AECOPD氣道炎癥的研究證實細菌感染能增強AECOPD患者的氣道炎癥，支持細菌感染在AECOPD中的作用。

對COPD患者下呼吸道分泌物細菌定量培養和氣道炎癥的研究促進了“降-升”或“閾值假說”(“fall and rise”or quantitative hypothesis)的產生:Miravitlles［13］推測，在 COPD 穩定期，氣道內存在致病菌定植，當致病菌負荷量增加到一定水平時會引起急性發作，即有一個引起急性發作的細菌負荷量閾值，當細菌負荷量超過閾值時就會產生足夠嚴重的炎性反應，從而誘發急性發作的臨床癥狀。一種或多種調節因素的出現，使不同的患者具有不同的細菌負荷量閾值。對細菌負荷量閾值可能有調節作用的因素包括內源性因素和外源性因素，其中內源性因素包括:肺功能損害、吸煙、氣道高反應性、慢性黏膜過度分泌、防御機制受損、高齡、存在基礎疾病;外源性因素包括:細菌的種類、環境溫度過低、空氣污染。如調節因素多，觸發AECOPD所需的細菌濃度較低，甚至為零(表現為黏痰或非感染性惡化)。相反，如調節因素少或無，觸發AECOPD則需很高細菌濃度(表現為膿痰或感染性惡化)［13］。上述假說如果成立，推測在加重期使用可以有效清除致病菌的抗生素，那么致病菌濃度增加達到閾值而發生下一次惡化的時間應顯著延長。Wilson等［14］報道支持上述假說。

3 組織學方面的研究

對AECOPD、穩定期COPD患者和正常受試者進行氣道黏膜活檢發現，15例AECOPD患者中，有13例黏膜中發現細胞內流感嗜血桿菌，而24例穩定期患者僅有8例陽性，7例正常受試者無一陽性［15］。從組織學上證明流感嗜血桿菌在AECOPD的發病中起重要的作用。

4 免疫學和血清學方面的研究

Sethi等［16］在1項隊列研究中，對從COPD患者的痰分離出的致病菌進行了分子學分型，并分析了AE前后1個月的血清抗體，結果發現，AECOPD與新菌株的獲得關系密切，如患者在穩定期和加重期都可分離出未定型流感嗜血桿菌(NTHi)，但若出現新菌株，則多與AE相關。血清學的研究也發現，AECOPD患者痰培養出NTHi新菌株者，1個月后血清可出現新菌株的特異性抗體，且殺菌抗體反應只對同源菌株起作用［16-17］。這兩個重要的研究支持“新致病菌株學說”，即AECOPD不僅與細菌負荷的周期性增加有關，可能也與宿主感染了具有新抗原結構的菌株有關，導致氣道的免疫和炎性反應，臨床表現為急性加重。新致病菌株學說也可解釋其他致病菌如肺炎鏈球菌，卡他莫拉菌引起的AECOPD。然而，Sethi等［16］也觀察到，并不是每次新菌株的獲得都導致急性加重，也并不是每一次急性加重都與新菌株的獲得有關，這可能是由于不同菌株的毒性不同，近來的研究觀察到:與從穩定期COPD患者氣道分離出的流感嗜血桿菌的菌株相比，從同一患者加重期時的氣道分離到的流感嗜血桿菌的菌株在體外能誘導人氣道上皮細胞產生更強的炎性反應［18］;另外致病菌抗原變異可能也是一個機制，即定植的致病菌表面抗原發生變異，使其逃避了宿主先前建立的免疫防御體系，導致急性加重反復發作。

為了證實細菌濃度增加是獨立于新菌株獲得的一個急性加重的危險因素，Sethi等［7］進行了一項為期81個月的臨床研究，采集了104例患者加重期和穩定期的臨床資料，并進行了細菌定量培養和分子生物學分型，結果發現，同源菌株的細菌濃度加重期與穩定期相比并不增加，質疑了細菌濃度的變化在COPD急性加重中的作用，強調了“新致病菌株學說”。

5 抗生素研究

已有的關于抗生素治療AECOPD的研究未得出一致的結論，究其原因可能為:研究對象存在異質性、療效判定指標不一致、未考慮到致病菌耐藥對療效的影響、未考慮到除抗生素的其他治療對療效的影響等。但對在1957-1992年進行的9個前瞻性隨機對照試驗的一項 Meta分析表明，盡管差別較小，但抗生素治療顯然能縮短病程，迅速恢復到日常生活水平，減少不能工作的天數，并預防再住院［19］。

為明確細菌感染在AECOPD中所起的作用，還有一個問題要回答——抗生素治療是否可以改善AECOPD的預后。Anthonisen等［20］進行了開創性的前瞻研究，最后認為，如果滿足3項主要臨床標準(呼吸困難加重、痰量增加、膿性痰)中的2項(AnthonisenⅡ型)，約80%的AECOPD患者會從抗生素治療中獲益;而滿足全部3項主要臨床標準的患者(AnthonisenⅠ型)抗生素治療獲益最大，可縮短急性發作的天數，加快肺功能恢復的速度。

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