凝集素與腫瘤關系的研究進展

韓繼明 何靜子 付東閣

1.延安大學醫學院，陜西延安716000；2.延安大學體育學院，陜西延安716000

凝集素與腫瘤關系的研究進展

韓繼明1何靜子1付東閣2

1.延安大學醫學院，陜西延安716000；2.延安大學體育學院，陜西延安716000

凝集素（CLU）在腫瘤的發生和進展過程中起重要的抗腫瘤細胞壞死和抗凋亡作用，腫瘤細胞中不同亞型的CLU表達水平與腫瘤細胞的侵襲能力相關，腫瘤的發生發展與分泌型CLU（sCLU）過表達和核型CLU（nCLU）缺失有關。它們在腫瘤組織中都有異常的表達，可作為多種惡性腫瘤和癌前病變的早期檢測標志物，也可作為腫瘤預后評價的參考指標。本文將CLU與腫瘤關系的研究做一綜述。

凝集素；癌癥；抵抗治療；細胞凋亡

凝集素（Clusterin，CLU）是普遍存在于大多數組織和生理體液中的一種高度保守的異源二聚體硫酸化糖蛋白，廣泛參與免疫調節、細胞黏附、細胞與細胞基質間的相互作用、細胞分化及轉化調控、細胞周期的調節、DNA的修復、脂質轉運等多項重要的機體活動。CLU是一個單拷貝的基因，包含9個外顯子和8個內含子，到現在為止，至少存在3種相關的蛋白質亞型。目前研究的CLU主要有2種亞型：分泌型CLU（secreted CLU，sCLU）和核型CLU（nuclearCLU，nCLU）[1]。sCLU是一種多功能的ATP-獨立分子伴侶，以前被稱為載脂蛋白J、睪酮抑制前列腺信息/信使－2、硫酸糖蛋白2、分泌蛋白40、補體溶解抑制因子、電離輻射誘導蛋白-8、糖蛋白80或者糖蛋白Ⅲ。腫瘤組織中CLU的表達增加可能是腫瘤自我保護機制中sCLU蛋白的一種應激反應，sCLU由此可能參與腫瘤發生、演進、獲得性耐藥等多種重要機制的調控。nCLU由于選擇性剪切缺少保守的外顯子1和外顯子2，nCLU最初合成時為nCLU的前體蛋白（precursorof nu-clear Clusterin，pnCLU）。與sCLU相比，pnCLU缺少能與內質網結合的引導肽，導致其不能裂解為α鏈和β鏈，以及被進一步的糖基化，在人和嚙齒類動物的細胞質中以一種無活性的狀態存在[1]。CLU在多種病理、生理過程中都發揮著重要的作用，目前是一個新的研究熱點。本文將CLU與癌癥的關系綜述如下：

1 CLU與細胞的關系

近期研究表明，CLU不但參與促進細胞存活、耐藥和腫瘤的發展，也參與細胞凋亡的調節作用。有研究發現，在轉基因的模型中，以CLU為靶點的治療可阻斷其過度表達，從而增加光感受器的死亡，CLU蛋白有相反的功能[2]。sCLU是一種細胞保護的分子伴侶，類似于促存活因子，參與細胞碎片的清除和促進吞噬的作用，sCLU能夠保護細胞免受刺激，包括輻射、放療、細胞毒性、化療及生物制劑[2]。目前，sCLU的作用機制還沒有完全闡明，是一個新的研究熱點。sCLU還能與各種各樣的生物配體綁定，這一特性與熱休克因子1（HSF-1）相關。一個新興的觀點是：sCLU的功能與小分子熱休克蛋白的分子伴侶功能相似，當細胞受到應激時其蛋白質的構象穩定[3]。sCLU在抑制蛋白質沉淀方面的功能比熱休克蛋白的能力強[3]。nCLU堆積在細胞核中，可能參與誘導細胞的凋亡[4]。所以，在細胞生長和凋亡中nCLU與sCLU起著不同的作用，sCLU好比于促存活因子，nCLU卻是促凋亡因子。因此，CLU和腫瘤的發生、發展及轉移關系密切。

CLU是熱休克蛋白的功能性同系物，CLU的分子伴侶活性能改變多種不同蛋白質的非晶態和纖維聚合。CLU抑制應激蛋白的聚合主要是通過綁定非蛋白質暴露在外的疏水區，形成可溶性、分子量高的復合物[2]。sCLU通過折疊途徑參與蛋白質的無定型聚合。研究發現，sCLU能夠抑制線粒體的凋亡主要是通過抑制p53激活壓力信號和穩定Ku70-Bax胞質蛋白，復雜的抑制Bax的活化[5]。sCLU可以降低Bcl-2家族成員的發病率，抑制Ku70/Bax復合物的形成和Bax的激活[5]。此外，sCLU可以提高蛋白激酶磷酸化水平和細胞的存活率[7]。近年研究表明[7]，CLU具有細胞保護的作用。因此，CLU作為細胞保護作用的分子伴侶越來越多地引人注目。

2 CLU與不良預后

CLU在多種腫瘤中，例如乳腺癌、肺癌、膀胱癌、腎癌和前列腺癌等都有表達。研究發現，在惡性腫瘤的發展以及轉移時，nCLU也會向sCLU轉化[2]。臨床研究發現，在結腸癌中，其表達水平與生存期相關[7-8]。在宮頸癌中，患者化療[9]和放療[10]后的不良反應也與sCLU的表達有關。CLU的表達是預測浸潤性宮頸癌患者接受根治性手術治療和輔助化療后化療敏感性及生存期的一個重要指標[11]。在卵巢癌中，CLU不但是檢測的標志物，還和患者的預后不良及生存率相關[12]。在膀胱癌中，CLU也與病情的發展有關[13]。sCLU的表達與乳腺癌的生長和轉移相關，這也為乳腺癌的治療提供了一個有價值的治療方法[14]。前列腺癌中sCLU也有明顯的升高[15]。因此，CLU可能成為一個治療腫瘤的新的靶點。

3 CLU與腫瘤的治療

CLU與腫瘤的發生、發展及轉移的關系密切。目前，在多種腫瘤（膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌和胰腺癌）中專門針對CLU進行了一系列的研究[17]。sCLU是一種細胞保護的分子伴侶，在抗癌治療后會引起過度的表達，進而引起抵抗治療；nCLU可以誘導細胞的凋亡。目前，在惡性腫瘤的治療中以CLU為靶點的研究有很多。研究表明[18]，對前列腺癌進展期患者采用CLU反義寡核苷酸（OGX-011）與多西紫杉醇聯用治療，能有效抑制患者的病情，檢測表明，血清中CLU的表達水平與患者的生存期有關。用OGX-011抑制CLU，可以增強體內外肺癌細胞對放療的敏感性[18]。OGX-011可能通過影響癌細胞的凋亡和存活而提高放療和化療的敏感性。通過抑制CLU的表達和應激反應可以提高多種抗癌療法的功效[19]。在多種癌癥的臨床異種移植模型中，如前列腺癌、肺癌、腎癌、乳腺癌等，抑制CLU的表達可以增加細胞的凋亡[20]。在乳腺癌的治療中發現，敲除sCLU可能提供更有價值的治療方法[14]，因為在腫瘤的生長和轉移過程中sCLU發揮著重要的作用。研究發現，在肝癌中，肝細胞癌的轉移可能是sCLU通過誘導上皮間質的轉化所導致，這有可能成為肝癌治療的新靶點[21]。sCLU可能成為惡性腫瘤治療的新靶點。有研究顯示，nCLU可以抑制前列腺癌的轉移以及浸潤，主要是因為nCLU能夠促進細胞的凋亡，通過降低基質金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）的活性以及干擾細胞支架的成分；提示提高nCLU的表達、降低sCLU的表達可以有效控制前列腺癌的發展[22]。通過實驗觀察發現，在人肺腺癌細胞中上調nCLU的表達可以明顯抑制腫瘤細胞的增殖，表明在惡性腫瘤的治療中nCLU可以作為新的靶點[23]。綜上，在惡性腫瘤的治療中，CLU成為新的治療靶點。

目前，已經超過300例癌癥患者接受了OGX-011的一期和二期臨床試驗。在實驗中發現，OGX-011對癌癥的治療有一定的效果，OGX-011和順鉑等藥物聯合使用治療效果更加明顯[24]。

4 結論

總之，CLU與腫瘤細胞的發生、發展以及患者的預后密切相關。CLU是腫瘤治療的新靶點，受到越來越多的關注。目前OGX-011的一期和二期臨床試驗已經完成，正在進行三期和四期臨床試驗，這為惡性腫瘤的治療開辟了一條新途徑，越來越受到人們的關注。

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Research progress of relationship between clusterin and cancer

HAN Jiming1HE Jingzi1FU Dongge2
1.Yan'an University School of Medicine,Shaanxi Province,Yan'an716000,China;2.Yanan University Sports Institute,Shaanxi Province,Yan'an716000,China

Clusterin(CLU)plays important role in anti-tumor necrosis and anti-apoptosis in the process of tumor occurrence and progress.Different subtypes of CLU expression levels in cancer cells are correlated with the invasion ability of tumor cells.The occurrence and development of tumor are correlated with the sCLU overexpression and nCLU deficiency.They have abnormal expression in tumor tissue,can be used as early detection markers of a variety of malignant tumor and precancerous lesions,also can be used as the reference indexes for evaluation of prognosis of tumor. This paper summarizes the relationship between CLU and cancer.

Clusterin;Cancer;Treatment resistance;Apoptosis

R734

A

1673-7210（2014）10（b）-0162-03

2014-06-22本文編輯：程銘）

陜西省教育廳專項科研計劃項目（編號11JK0022）。

韓繼明（1965-），男，陜西延安人，碩士，副教授；研究方向：醫學心理學、臨床醫學教育。