乳腺實性乳頭狀癌的病理分析

陳昊賓 侯 波 張 敏

實性乳頭狀癌(solid papillary carcnoma，SPC)最先由Maluf等報道，報道的乳腺導管原位癌有幾個明顯特征，包括實性乳頭生長方式、低級別的非典型細胞、神經內分泌分化和細胞內外的黏液沉積。2003年WHO在《乳腺和女性生殖系統腫瘤的病理學和遺傳學》分類中明確SPC作為導管內乳頭狀癌的一個變型，將其稱為“導管內乳頭狀癌的實體變型”，而且WHO分類中指出實性神經內分泌癌似乎起源于SPC［1］。最新版(2012年版)《乳腺腫瘤分類》中明確將其作為乳腺乳頭狀病變中的一類加以劃分，而不同于以往的將其歸為導管內乳頭狀癌的一種，新分類中SPC又分為原位癌和浸潤性癌兩種［2］。目前對SPC的相關研究較少，對其病理特征認識不足，尤其在冷凍診斷時，良惡性判定困難，其免疫表型、生物學行為和分子遺傳學特征仍未被充分認識，從而導致患者的臨床治療未完全達成共識。現重新整理以往診斷為乳腺乳頭狀病變的標本進行回顧性分析，旨在對乳腺乳頭狀腫瘤的正確認識，為今后臨床正確選擇腫瘤的治療方式提供重要的客觀依據。

資料與方法

1．研究對象:所有病例均選自曲靖市第一人民醫院病理科2000～2009年間107例存檔資料中病理診斷為乳腺“導管內乳頭狀瘤”、“乳頭狀瘤病”(伴或不伴有非典型增生/癌變)、“乳頭狀癌”和“乳頭狀增生”的病例，標本均經10% 中性甲醛溶液固定、石蠟包埋、常規4μm切片。

2．方法:①復習HE染色切片，進行形態學和免疫組化染色結果觀察;②免疫組化染色，對107例病例標本分為兩組進行免疫組化染色(EnVision法)，第1組選用CK5/6、P63抗體把107例標本進行染色，第2組是把第1組區分出來的浸潤性和非浸潤性癌進行抗體 ER、PR、c-erbB-2、Ki-67、Syn、CgA等染色，抗體均購自邁新公司。陽性結果判定:P63、Ki-67、ER和PR陽性表達在細胞核出現棕色顆粒。CK5/6、CgA、Syn陽性表達在細胞質出現棕色顆粒。c-erbB-2陽性表達在細胞膜出現棕色邊框。Ki-67的陽性增殖指數:隨機選取10個高倍視野(×400)，每個視野下計數100個腫瘤細胞，陽性細胞數占腫瘤細胞數的百分比即陽性增殖指數。

結 果

1．一般診斷結果:107例乳頭狀病變中，診斷出導管內乳頭狀瘤例79例，非典型乳頭狀瘤6例，導管內乳頭狀癌6例、包裹性乳頭狀癌4例、實體型乳頭狀癌7例及浸潤性乳頭狀癌5例 。107例乳頭狀病變中，女性99例，男性8例，患者年齡27～80歲，平均年齡59．6歲;篩選出實體性乳頭狀癌7例，該7例患者均為女性，年齡為61～79歲，平均年齡68歲。

2．實性乳頭狀癌的組織形態學:7例標本鏡下均見腫瘤導管內生長，有些區域見腫瘤在導管內呈膨脹性增大生長，形成圓形、卵圓形及不規則形但界限尚清楚的結節。纖細的毛細血管間質軸心形成分支及乳頭，其上被覆擁擠的復層上皮細胞，局部見毛細血管間質擴張，內含紅細胞，周邊一層上皮細胞呈柵欄樣排列，形成假菊形團結構，導管內未見腫瘤性壞死。瘤細胞形態較溫和，多邊形或梭形，細胞核大小不一，從圓形到梭形，核外形不規則，見核溝和凹痕，可見核分裂象，一般在4/10HPF，偶見病理學核分裂象。細胞胞質淡染或粉染、細顆粒狀。其中5例標本見細胞內和細胞外黏液，細胞內黏液表現為胞質中微小液滴或者似印戒細胞樣，細胞外黏液形成黏液湖或積聚在腫瘤細胞之間。

3．實性乳頭狀癌的免疫組化染色結果:本研究中7例SPC的CK5/6、P63染色均見腫瘤導管周邊的肌上皮表達陽性，ER和PR染色均為強陽性，CgA和Syn均為強陽性，P53和c-erbB-2染色為陰性表達，Ki-67陽性增殖指數為5% ～18%，均值為11%(圖1)。

圖1 實性乳頭狀癌組織中免疫組織化學染色結果(EnVision，×200)

討 論

SPC是乳腺癌中較為罕見的一種類型，以往沒有被獨立分類，Rosen等在AFIP乳腺分冊中首次將其稱為乳頭狀癌的實體變型。2003年WHO分類中將SPC列為導管內乳頭狀癌的實體變型。直至2012年WHO在乳腺腫瘤分類中明確將其在乳頭狀病變中列為獨立的一種類型。本研究中107例乳頭狀病變，SPC7例(6．54%)。均發生在女性患者，年齡較大(平均年齡68歲)，與先前學者的報道一致［3］。

SPC除了臨床上與別的乳頭狀病變不同外，在形態學上也表現出特別的征象，但與傳統的導管內乳頭狀病變還是有很多共同之處，如果之前沒有意識到該腫瘤，往往就簡單歸為導管內乳頭狀癌。SPC的組織學特點，使其與導管內乳頭狀腫瘤，特別是非典型的導管內乳頭狀瘤難于鑒別，兩者均生長在導管內，導管與間質之間邊界清晰，導管周邊肌上皮細胞可以局部缺失或者不連續，腫瘤細胞輕度異型，表現為低級別核型，但乳腺導管內乳頭狀瘤缺乏細胞外黏液分泌和神經內分泌表達;黏液癌與SPC同樣都可以產生黏液，而黏液癌發病率遠高于SPC，因此SPC往往被忽略，但黏液癌可發生在各個年齡段，鏡下表現出特殊的浸潤方式，為不規則腺管或小的實性細胞團塊漂浮于黏液湖中。由于靶向藥物治療的發展，很多神經內分泌腫瘤被單獨列出，細胞學上這些腫瘤細胞胞質可見神經內分泌顆粒，SPC的腫瘤細胞胞質內也同樣出現了神經內分泌顆粒，很多研究者認為只能說明其有神經內分泌分化，而有別于神經內分泌腫瘤，典型的神經內分泌腫瘤缺乏乳頭狀結構和黏液。由于SPC的細胞學表現多為低級別核型，如果患者因為乳頭溢液而行細胞學檢查時，往往因為腫瘤細胞表現出溫和的形態而容易誤診為良性疾病，如乳頭狀瘤或感染性疾病等。

對于SP腫瘤與間質邊界是否存在肌上皮的說法存在異同。鐘定榮等［4］的研究發現，SPC的肌上皮大部分是消失的;有些研究者［5］的研究是消失或者部分缺失;Tsang等［6］的研究顯示34例實性乳頭狀癌均保留肌上皮;Maluf等［7］卻發現絕大部分缺乏SMA陽性的肌上皮細胞。Nicolas等［8］對11例實性乳頭狀癌進行SMA與P63染色，發現3例兩種標志物均陽性，8例兩種標志物陽性缺失。本研究中7例患者肌上皮細胞基本都存在，僅有局部肌上皮表達不連續或者說是局部缺失。而WHO在確定SPC的診斷中沒有明確肌上皮細胞的存留范圍，所以需要今后更多的病例研究才能準確地說明問題。對于判斷乳頭狀腫瘤是原位癌還是浸潤性癌時肌上皮到底意義如何尚存在各種意見，所以今后的工作將更具挑戰性［9］。

關于實性乳頭狀癌的預后，本研究中沒有更多的隨訪資料，僅僅是運用免疫組化P53、c-erbB-2和Ki-67等染色估計了疾病的惡性程度。7例患者的P53和c-erbB-2染色均陰性，Ki-67陽性增殖指數為5% ～18%，均值為11%。這些結果都說明腫瘤的惡性程度不高。而且7例腫瘤均表達了ER和PR，說明對傳統的乳腺癌激素治療敏感，這些都與國內外學者的報道相一致［3，4，10，11］。但也有報道稱 SPC發生在年輕的女性，1例是懷孕8周的26歲女性，腫瘤對雌孕激素受體表達均陰性，1例是22歲有吸煙史9年且祖母患有乳腺癌的女性患者，腫瘤細胞對雌孕激素受體表達陽性，細胞學表現2例均為高級別的核型［12］。該報道與以往的報道不同，以往的報道稱該變型的乳頭狀癌一般都發生在老年女性，患者平均年齡57～75歲，細胞學表現為低級別的核型，大多表達雌孕激素受體，預后較好。

由于該類型腫瘤病例數較少，加之2003年WHO才將其單獨分類進行描述，所以目前國內外對SPC的相關研究相對較少，SPC雖然屬乳頭狀病變，但它表現出與傳統導管內乳頭狀癌不同的組織形態學和不同的分子標志物，這些信息使到今后對該腫瘤應視為一種特殊的類型而引起重視，現在對它的臨床特點和預后還沒有了解清楚，有望今后更多的臨床醫師與病理醫師共同關注和進一步研究。

1 Tavasoli FA，Devilee P．World Health Organization classification of tumours:Pathology and geneties of tumours of the breast and female genitalorgans［M］．Lyon:IARC Press，2003

2 Lakhani SR，Ellis LO，Schnitt SJ，et al．WHO classification of tumours of the breast［M］．Lyon:1ARC Press．2012

3 魏兵，步宏，陳卉嬌，等．乳腺實體型乳頭狀癌的臨床病理研究［J］．中華病理學雜志，2006;35(10):589-593

4 鐘定榮，孫萍萍，梁智勇．乳腺實性乳頭狀癌22例臨床病理分析［J］．診斷病理學雜志，2010，17(6):165-168

5 李香丹，楊文濤，孫抒，等．乳腺實性乳頭狀癌73例臨床病理診斷［J］．臨床與實驗病理學雜志，2010，26(1):35-39

6 Tsang WY．Chan JK．Endocrine ductal carcinoma in situ(E．DCIS)ofthe breast:a fornlof low—grade DCIS with distinctive clinic0pathol0gic and biologic characteristics［J］．Am J Surg Pathol，1996，20(8):921-943

7 Maluf HM，Koerner FC．Solid papillary carcinoma of the breast．A fo1Tn of intraductal carcinoma with endocrine difierentiation frequently associated with mucinous carcinoma［J］．Am J Surg Pathol，1995，19(11):1237-1244

8 Nicolas MM，Wu Y，Middleton LP，et al．Loss of myoepithelium is variable in solid papillary carcinoma of the breast［J］．Histopathology，2007，51(5):657-665

9 楊光之，李靜，金華，等．乳腺表現為擴張性侵襲的乳頭狀癌的病理形態學觀察［J］．中華病理學雜志，2013，42(2):81-85

10 Jukkola A，Bloigu R，Soini Y，et al．c-erbB-2 positivity is a factor for poor prognosis in breast cancer and poor response to hormonal or chemotherapy treatment in advanced disease ［J］．Eur J Cancer，2001，37(3):347-354

11 Goldhirsch A，Glick JH，Gelber RD，et al．Panelmembers meeting high lights:International expert consensus on the primary therapy of early breast cancer 2005［J］．Ann Oncol，2005，16:1569-1583

12 Shabnam J，Chen XW，Lee LS，et al．Pleomorphic solid and cystic papillary carcinoma of the breast two cases occurring in young women［J］．Ann Diagn Pathol，2004，8:126-129