抑郁癥的靜息態功能磁共振成像研究進展

郭 斌，曲姍姍，黃 泳

抑郁癥是一種常見的嚴重損害人類健康的慢性疾病，Gu等[1]通過對2001—2010年在我國進行的抑郁癥區域性流行病學調查資料的研究，推測我國抑郁癥終身患病率為3.3%。目前抑郁癥的正確診斷難度較大，加上缺少全國范圍內的流行病學調查研究，我國抑郁癥的真實終身患病率很可能要比3.3%高出許多。隨著人類居住環境的惡化以及社會競爭的日益加劇，抑郁癥的患病率呈逐年增高趨勢，給人們的生活帶來沉重的負擔。據WHO預測，至2020年，抑郁癥將升至全球疾病負擔的第2位[2]。為了能夠有效地防治抑郁癥，各國學者開展了許多研究，但其病理生理機制仍不明確。功能磁共振成像(fMRI)技術于20世紀90年代得以發展，為抑郁癥機制的研究提供了新思路及新手段，在抑郁癥的研究中主要采用的是任務態研究和靜息態研究。靜息態功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging,Rs-fMRI)能夠反映腦功能區的基礎狀態，實現從腦的能量代謝與活性的關系來研究腦功能神經環路的異常改變。相比任務態研究，它能夠有效地消除受試個體執行任務的情況差異對研究結果的影響，具有試驗過程的可重復性及結果的可驗證性等特點。本文就近年來抑郁癥Rs-fMRI的研究進展進行綜述,旨在為今后的研究提供依據。

1 Rs-fMRI簡介

fMRI的基礎是血流動力學反應與大腦神經活動間的密切聯系。狹義的fMRI是指血氧水平依賴性(blood oxygen level dependent,BOLD)fMRI，其原理是神經元活動后局部的氧耗程度與血流的增幅不一致，改變了局部氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白的相對含量，引起磁場性質的改變，導致磁共振信號的變化，從而間接地反映神經元活動[3]。靜息狀態是指在進行數據掃描時受試者平躺、保持清醒、閉眼、全身放松且無系統思維活動的一種安靜狀態。Rs-fMRI研究的是處于靜息狀態下大腦的自發活動，對研究靜息狀態下大腦自發活動及不同腦區間的相互聯系具有重要意義。Biswal等[4]于1995年首次發表了關于Rs-fMRI的文章，發現雙手運動時大腦的相關運動區能夠同時被激活，該研究還發現在靜息狀態下大腦的運動區信號存在低頻振蕩(low frequency fluctuations,LFF)特征，不同腦區之間的LFF存在一定的相關性。

2 Rs-fMRI的常用分析方法

Rs-fMRI的數據分析方法很多，在抑郁癥的研究中使用較多的是：(1)功能連接分析，主要是感興趣區(region of interest,ROI)分析和獨立成分分析(independent component analysis,ICA)。(2)局部腦活動分析,包括低頻振蕩振幅(amplitude of low frequency fluctuation，ALFF)分析和局部一致性(regional homogeneity，ReHo)分析。

2.1 ROI分析 ROI分析方法是從事先確定的ROI中(又稱種子區)提取BOLD信號的時間序列，然后確定ROI與全腦其他所有體素信號之間的時間相關性[5]。這種方法能夠顯示與ROI功能連接最強的區域網絡，可為進一步的分析提供有用的信息。此方法還存在一些不足，例如，依賴于事先定義的種子區，可能受結構性空間混淆的影響等[6]。

2.2 ICA ICA由Kiviniemi等[7]最先應用于Rs-fMRI數據處理過程，是一種基于信號高階統計特性的盲源分析方法，完全由數據驅動，僅依靠數據本身就可以提取出其中包含的信息。此方法將獲取的整個大腦的數據分解成一系列主成分，每一個主成分都可用來描述某一功能區域[6]。與ROI分析相比，不需要事先選擇ROI，但分解成的主成分的數量將影響由其衍生出來的連接模式的數目，并且確定主成分的最佳數目的過程是由研究者確定的，有很大的任意性，不同研究的結果可能相差很大[5]。

2.3 ALFF分析 1995年，Biswal等[4]發現運動皮質自發的LFF具有高度的同步性，并進行了報道。此后有研究發現大腦其他功能系統也有這種高度的同步性現象[8]，另有報道稱在一些精神障礙患者中發現LFF同步性減弱的現象[9-10]。基于對前人研究的總結，Zang等[11]提出了ALFF 分析方法，并最先運用于靜息狀態下大腦的功能研究。ALFF分析方法通過功率譜方法獲得BOLD的振幅，并分析BOLD信號基線的變化來研究大腦在靜息狀態下BOLD信號的改變，研究結果顯示ALFF分析能夠很好地提示區域神經元的自發活動[11]。

2.4 ReHo分析 ReHo分析亦是由中國學者臧玉峰等提出的一種新的Rs-fMRI數據處理方法。當某一功能腦區處于特定條件時，此功能區域內的體素會具有更高的時間一致性，通過計算某個給定體素與相鄰體素之間的肯德爾系數，可得出給定體素的局部一致性系數，即ReHo值。它反映的是BOLD信號的時間同步性，該值的高低能夠反映局部腦區活動的同步性[12]。

3 Rs-fMRI在抑郁癥研究中的運用

3.1 抑郁癥患者腦功能連接的研究

3.1.1 抑郁癥患者大腦默認網絡研究 默認網絡(default mode network，DMN)這個概念由Raichle等[13]于2001年提出，即大腦中存在一個靜息時較活躍，而在進行特定任務時受到抑制的有組織的網絡。此網絡主要由楔前葉、后扣帶回、前額葉內側、部分頂葉等結構構成[14]。

Greicius等[15]的研究第一次探討了抑郁癥患者的DMN系統的功能連接，該研究采用ICA方法對28例抑郁癥患者和20例健康受試者的Rs-fMRI數據進行處理，發現抑郁癥患者的DMN中膝下扣帶回、丘腦功能連接明顯增強。Liu等[16]通過ReHo分析方法發現抑郁癥患者的左內側額葉和左下頂葉的ReHo值較健康者高。在一項老年抑郁癥相關研究中，Kenny等[17]發現尾狀核與丘腦、楔前葉等DMN組成區域的連接廣泛增強，這些連接的增強表明DMN功能異常可能導致抑郁的出現。Zhou等[18]通過對18例未經治療的首發抑郁癥患者和20例健康受試者的研究發現，抑郁癥患者的功能連接的改變與大腦內在功能組織的改變有關：表現為正性任務網路(task-positive network,TPN)中功能連接增強的區域分布于雙外側前額葉皮質和下頂葉，該區域參與注意和適應控制的調節；負性任務網絡(task-negative network,TNN)中功能連接增強的區域則主要集中于后扣帶回皮質和眶前回內側皮質，該區域與情節記憶、自我反思和情緒調節有關；由TPN和TNN組成的內在功能組織的異?？赡苁且钟舭Y患者情感信息處理過程中負性偏向存在和延長的基礎。目前，大部分研究結果顯示抑郁癥患者的DMN功能連接較健康者增強，但亦有研究得出相反的結論。Bluhm等[19]通過ROI分析發現，抑郁癥患者楔前葉及后扣帶回皮質與雙側尾狀核的連接較正常人減弱，這項研究提示雙側尾狀核的異?？赡軐е陋勝p激勵過程的異常，從而導致了抑郁癥患者出現明顯的動機和興趣缺乏癥狀。

抑郁癥中DMN的研究已比較深入，但仍缺少一個清楚的解釋模型，綜合任務態fMRI等研究，將為更好地了解DMN在抑郁癥中的調節機制提供更充分的信息。

3.1.2 抑郁癥患者情緒調節網絡研究 情緒調節環路(mood regulating circuit,MRC)由前額葉-杏仁核-紋狀體-丘腦內側組成[20]。 Mayberg等[21]認為MRC的不平衡使得皮質區與紋狀體、邊緣區域的功能連接出現異常，這與抑郁癥的發病有很重要的關系。Anand等[22-24]運用Rs-fMRI對皮質-邊緣MRC進行了一系列的研究，發現抑郁癥患者前扣帶回(ACC)和杏仁核、紋狀體及內側丘腦的功能連接較健康人減弱，并且雙相抑郁癥(bipolar depression,BD)患者皮質-邊緣的連接減弱更明顯，這提示ACC對情緒調節邊緣區的調節功能減弱，使得情緒調節異常，而治療后抑郁癥患者皮質-邊緣系統的連接得以增強，也即通過治療提高了ACC對邊緣區的調節；Anand小組的上述研究成果為解釋抑郁癥患者情緒異常提供了一種可能的皮質-邊緣機制。Cullen等[25]通過對青春期抑郁癥的研究發現，膝下前扣帶回(subgenual anterior cingulate cortex,sgACC)與許多大腦皮質區(膝上前扣帶回、右內側額皮質、左側額皮質、左上顳皮質、島葉等)的功能連接減弱。因而認為sgACC是抑郁癥患者腦部網絡改變的中心組成部分，皮質與皮質下區域功能連接的減弱導致了情緒調節的異常，島葉皮質功能連接的減弱可能是引起軀體癥狀以及人際反饋中負偏倚的原因。Lui等[26]研究發現重癥抑郁癥(major depressive disorder，MDD)患者雙側前額葉-邊緣-丘腦區域功能連接均減弱；難治性抑郁癥(TRD)患者功能連接減弱主要分布于皮質-丘腦環路，而非難治性抑郁癥(TSD)患者則主要分布于邊緣-紋狀體-蒼白球-丘腦環路。Peng等[27-28]用ReHo分析發現在抑郁癥患者左側丘腦、顳葉、小腦后葉及雙側枕葉的ReHo值顯著減小，并在進一步的研究中發現早期抑郁癥患者存在功能網絡的異常，這些功能網絡的異常區域是與MRC有關的皮質和邊緣區，并認為膝上扣帶回功能連接增強及丘腦功能連接減弱參與了偏見情緒處理和認知。

3.1.3 其他相關功能區域研究 Sheline等[29]借助于Rs-fMRI，對抑郁癥患者的大腦靜息態功能連接進行了研究，發現抑郁癥患者的DMN、認知控制網絡(cognitive control network,CCN)和情感網絡(affective network,AN)與雙側背內側前額葉皮質(DMPFC)中的背連接區域(dorsal nexus)的功能連接均有所增強。背連接區域與DMN、CCN、AN此三種網絡中許多區域的靜息態功能連接增強的發現，為解釋抑郁癥臨床癥狀為何涉及不同網絡結構提供了一個突破口。

不少研究發現抑郁癥患者的小腦及梭狀回ReHo值較正常人減小，認為小腦和梭狀回參與了抑郁癥的發生機制[30-33]。Guo等[34-35]分別采用ALFF和ReHo分析方法對TRD患者和TSD患者以及健康受試者進行了研究，發現3組中TRD組的小腦后葉、DMN(ACC和內側額葉皮質)的ALFF值最高，而視覺認知通路(舌回、楔葉等)的ALFF值則最低，TSD組的小腦前葉及視覺認知通路(顳下回)的ALFF值最高，而小腦后葉、視覺認知通路(顳中回、枕中回中下部及梭狀回)等的ALFF值則最低；而ReHo分析方法則發現TRD組小腦的ReHo值比TSD組的低，左側梭狀回的ReHo值則升高，認為可將小腦的ReHo值用于區分TRD和TSD。盡管有許多研究認為小腦與抑郁癥的發生有關聯，但其具體機制還有待進一步的研究。

3.2 抑郁癥診斷的研究 抑郁癥主要是通過對臨床癥狀、病史等的評估來進行診斷的，這個過程離不開臨床醫生的經驗和技巧，再加上臨床上患者癥狀的不典型、多種癥狀混雜等因素的影響，使得抑郁癥的診斷面臨著許多問題[36]。Rs-fMRI在抑郁癥中的運用，為抑郁癥的診斷提供了新的方向。Wu等[33]通過對比TRD患者、TSD患者及健康受試者發現，抑郁組的顳-邊緣結構、前額皮質、頂葉、后梭狀回及尾狀核的ReHo值增高，并且TRD組比TSD組顯示出更多的ReHo值改變的大腦區域；該研究還發現ReHo值的改變與臨床癥狀的嚴重程度有一定的關聯，其研究結果提示將ReHo值作為一種監測抑郁癥腦部持續功能障礙的臨床手段具有可行性。Liu等[37]對26例BD患者和26例健康對照者的ALFF分析表明，抑郁組在左島葉、右側尾狀核、顳中回、雙側額下回、小腦后葉的ALFF值增加，而在左側中央后回、左側海馬旁回及小腦的ALFF值降低，并發現抑郁組的左側島葉的ALFF值與漢密爾頓抑郁量表得分呈中等強度的負相關，研究結果揭示了將ALFF作為探查BD持續腦功能障礙技術的可行性。

除此之外，Lord等[38]在通過Rs-fMRI獲取大腦影像數據的基礎上，使用支持向量機(support vector machine，SVM，是一種機器學習方法，可用于統計分類)對獲取的數據進行分類，用于預測抑郁癥，即采用SVM對獲取的大腦影像數據進行處理，它能夠通過數據的訓練建立分類模型，用于區分抑郁癥患者和健康者，獲得了較高的預測準確率。雖然此項技術的運用還需進一步的驗證，但為抑郁癥診斷的定量化、自動化的發展做了一個很好的嘗試。

3.3 抑郁癥治療的研究 通過對抑郁癥發病機制的研究，我們了解到抑郁癥患者的腦部功能與健康者相比有所改變，有效的治療可以改善甚至使抑郁癥狀消失，在這一過程中必然伴有腦部功能的改變。

Wu等[39]研究發現老年抑郁癥患者的DMN出現異常，經過帕羅西汀藥物治療和每周一次的心理治療后，功能連接得到改善。Anand等[23]發現未經治療的單相抑郁癥患者經6周抗抑郁治療后，其邊緣-皮質系統的連接得以增強，這與抗抑郁治療對情緒刺激反應中的皮質-邊緣功能連接和邊緣激活有相互影響的假說相一致。

目前在抑郁癥的治療中有一個反復試驗的過程，原因是缺少能夠區分各種治療方法是否具有一致性的預測因素。抑郁癥患者的藥物治療可以有很多種選擇，但是缺少臨床試驗數據指導醫生的臨床實踐，即先采用哪種方法可以使治療效果最大化。雖然有很多回顧性的研究對此進行了研究，并提出了不少的預測因素，但臨床試驗方面的研究卻極其有限[40]。通過Rs-fMRI監測抑郁癥的治療效果，以此評價各種治療方案的優劣，將會是個重要的研究方向。

4 展望

近年來，Rs-fMRI在抑郁癥研究中的應用越來越多，并取得了很大的進展。隨著新的分析方法的運用，原有的發現得到驗證的同時也不斷有新的發現，但目前抑郁癥的病理生理機制仍不明確，在這方面的研究仍有很大的前景。Lord等[38]在抑郁癥Rs-fMRI的研究中引入了機器學習 ，雖然其有效性仍需進一步探討，但為我們提供了一個新的方向，也給我們帶來了一些啟示。未來抑郁癥的研究必將是多學科的綜合研究，多學科的融合也將為抑郁癥的研究帶來新的進展。

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