家族性高膽固醇血癥累及心血管系統的臨床特點分析

張沛，支愛華，戴汝平

家族性高膽固醇血癥累及心血管系統的臨床特點分析

張沛，支愛華，戴汝平

目的：評價家族性高膽固醇血癥（FH）累及心血管系統的臨床特點。

方法：回顧分析2002-01至2013-11我院經臨床診斷為FH的14例患者，其中男性10例，女性4例，年齡8～39[（平均 (24.43±9.88）]歲。14例患者均行超聲心動圖檢查，11例患者行冠狀動脈計算機斷層攝影術（CT） 增強掃描或冠狀動脈造影檢查。

結果：14例患者均有黃色瘤和 （或） 腱黃瘤，其中10例為純合子，4例為雜合子。病變累及左主干10例、前降支8例、回旋支4例、右冠狀動脈9例。超聲心動圖檢查顯示，14例患者中6例左心室壁普遍肥厚，6例左心室增大，4例左心室功能減低。所有患者主動脈均呈粥樣硬化性改變，13例表現為主動脈根竇部管壁明顯增厚、鈣化斑塊形成；7例患者主動脈瓣受累；10例主動脈瓣上狹窄；8例降主動脈和（或）腹主動脈管腔不規則、多發狹窄；1例表現為主動脈全程明顯擴張，降主動脈、腹主動脈瘤及大量附壁血栓形成。1例患者行冠狀動脈支架置入術，共5例患者行冠狀動脈旁路移植術，2例行主動脈瓣上狹窄矯正術（其中1例患者同時行冠脈旁路移植手術）。

結論： FH患者早發心血管系統受累，早期明確病變程度及特點為臨床提供治療依據，對預防心血管意外的發生有重要意義。

家族性高膽固醇血癥；早發冠心病；主動脈瓣上狹窄；計算機斷層攝影

Objective: To evaluate the clinical characteristics of cardiovascular involvement in patients w ith fam ilial hypercholesterolem ia (FH).

Methods: We retrospectively studied 14 FH patients for their clinical characteristics of cardiovascular involvement.The patients were treated in our hospital from 2002-01 to 2013-11 including 10 male and 4 female at the age of 8-39(24.43±9.88) years. A ll patients receive echocardiography and 11 received coronary CTA exam ination.

Results: The xanthoma and/or tendonxanthoma were found in all 14 patients including 10 of homozygous and 4 of heterozygous. The lesions involved in left main in 10 cases, anterior descending artery in 8 cases, left circum fl ex artery in 4 cases and right coronary artery in 9 cases. The echocardiography showed that there were 6 cases w ith left ventricular wall hypertrophy, 6 w ith left ventricular enlargement and 4 w ith left ventricular dysfunction. A ll patients had aortic atherosclerotic lesions including 13 cases of aortic root ministry of sinus wall thickening and calcified plaque formation,7 w ith aortic valve involvement, 10 w ith supra valvular aortic stenosis, 8 w ith irregular lumen and multiple narrow s of descending aorta and/or abdom inal aorta, 1 w ith obvious aortic artery expansion, aneurysm in descending and abdom inal aorta w ith a number of mural thrombus formation. 1 patient received coronary stent implantation, 5 received coronary artery bypass grafting (CABG), 2 received supra valvular aortic stenosis diorthosis including 1 patient w ith simultaneous CABG.

Conclusion: The early diagnosis and treatment for cardiovascular involvement in FH patients is important to prevent the cardiovascular events.

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:327.)

家族性高膽固醇血癥 (FH)是一種常染色體顯性遺傳性疾病，是由于細胞膜表面的低密度脂蛋白(LDL)受體缺陷或突變，導致體內LDL代謝異常，造成血液中總膽固醇(TC)水平和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）明顯升高。以高膽固醇血癥、特征性黃色瘤、早發的心血管疾病和陽性家族史為主要臨床表現。

1 資料與方法

回顧分析我院2002-01至2013-11經臨床診斷的14例FH患者累及心血管系統的特點，其中男性10例，女性4例，年齡8～39 [平均 （24.43±9.88） ]歲。

14例患者中計算機斷層攝影術（CT）檢查的13例（另1例行主動脈和冠狀動脈造影檢查），其中7例患者行心電門控冠狀動脈增強掃描，5例患者行連續容積主動脈增強掃描，1例患者行冠狀動脈心電門控及主動脈連續容積兩項檢查。11例患者行冠狀動脈CT增強和（或）冠狀動脈造影檢查。

14例患者均有黃色瘤和（或）腱黃瘤，其中12例以黃色瘤為首發表現就診。13例患者均因胸悶、氣短就診，2例因突發心肌梗死（其中1例死亡）入院。既往高血壓史3例。有明確FH家族史12例。

臨床診斷FH的標準：成人血清TC＞ 7.8 mmol/L；16歲以下兒童血清TC＞ 6.7 mmol/L或成人 LDL-C＞4.9 mmol/L，患者或親屬有黃色瘤即可診斷FH。其中TC＞16.0 mmol/L，患者有黃色瘤者為純合子FH；未達到純合子標準者則為雜合子FH[1]。[血清TC正常值范圍3.64～5.98 mmol/L，LDL-C正常值范圍1.8～3.4mmol/L]。

影像學檢查：所有患者采用經胸超聲心動圖檢查。CT檢查方法：采用電子束CT或多排螺旋CT掃描機，心電門控冠狀動脈或主動脈連續容積增強掃描，掃描延遲時間根據機器測定法（靜脈注射10 m l對比劑，流速8 m l/s，通過感興趣區血流掃描測定實際循環時間）確定。冠狀動脈和主動脈造影：采用撓動脈或股動脈穿刺行冠狀動脈和主動脈造影，非離子型對比劑(碘海醇370 mg I/m l)40 m l，多角度投照，觀察冠狀動脈及主動脈病變特點。

圖像分析：由兩位有經驗的心血管病影像科高年醫師閱片，分析患者的圖像特點。

2 結果

14例患者中皮膚均有黃色瘤和腱黃瘤（圖1A），其中黃色瘤首發表現12例，1例患者3個月大時即發現黃色瘤。達到純合子FH標準有10例患者（其中2例為兒童），雜合子FH 4例。14例患者血清TC均增高（范圍值8.44～21.29 mmol/L）。13例患者LDL-C增高（范圍值5.99～15.84 mmol/L），1例14歲男性患者血清LDL-C減低0.58 mmol/L。

11例患者行冠狀動脈CTA和（或）冠狀動脈造影檢查均有早發冠心病（表1）；冠狀動脈左主干受累10例，前降支8例，回旋支4例，右冠狀動脈9例；冠狀動脈以非鈣化斑塊為主，多累及開口或分叉部及近中段，表現為重度狹窄甚至閉塞病變（圖1B、1C）。

表1 11例患者冠狀動脈受累情況（例）

14例患者主動脈均呈粥樣硬化性改變，主動脈根竇部管壁明顯增厚、鈣化斑塊形成13例，7例累及主動脈瓣增厚鈣化；10例主動脈鈣化瓣上狹窄（圖1C、1D、1E），其中4例有主動脈瓣上狹窄后升主動脈擴張改變；8例主動脈多發狹窄，降主動脈（圖1C）和（或）腹主動脈狹窄；1例為主動脈瘤表現為主動脈全程明顯擴張，降主動脈、腹主動脈瘤及大量附壁血栓形成（表2）。超聲心動圖顯示6例患者左心室壁普遍肥厚，6例左心室增大，4例左心功能減低。

14例患者中8例行介入或外科治療手術。其中1例患者行冠狀動脈支架置入術，5例患者行冠狀動脈旁路移植手術，2例行主動脈瓣上狹窄矯正術（其中1例患者同時行冠狀動脈旁路移植手術）。

圖1 高膽固醇血癥黃色瘤及累及心血管系統計算機斷層掃描圖

表2 14例患者主動脈受累情況（例）

3 討論

FH純合子型的發病率約為1/100萬，雜合子型的發病率為1/500[2]。患者的基因背景決定了血清膽固醇水平及臨床特點[3]。FH導致早發冠心病的基因突變種類超過一千多種[4]。由于突變基因種類繁多、基因診斷技術復雜，目前臨床上主要根據血清膽固醇和皮膚黃色瘤進行診斷，且特異性達到了98%[5]。

FH累及心血管系統的特點：FH病變累及范圍、程度決定患者相應臨床癥狀，心血管系統受累影像學主要表現為：冠狀動脈粥樣硬化、狹窄，心肌梗死；主動脈瓣增厚、狹窄；主動脈瓣上和（或）主動脈多發狹窄擴張；左室肥厚并室腔擴大，心功能減低。

早發冠心病：國外的研究顯示，早發冠心病往往具有較強的遺傳背景和脂質代謝紊亂等易感基礎。遺傳因素在冠心病形成中的作用占20%～60%。研究發現FH一級親屬中早發冠心病危險會增加2～10倍。西方發達國家55歲以下的冠心病患者中5%～10%為FH。FH患者心血管事件均可在幼年發生，如得不到有效治療，這些患者很難活到30歲。純合FH患者心血管疾病的臨床表現早且嚴重，嚴重者十幾歲就可發生心血管意外[6]。而雜合患者雖然體表特征不明顯，但由于患者出生時即有LDL受體功能障礙，所以動脈硬化進程比普通高脂血癥者快。雜合子患者在20歲和40歲間發生冠心病的危險性增加大約100倍。Descamps等[7]研究表明FH比其他高脂血癥患者動脈粥樣硬化程度更高。多數FH雜合患者由于中年出現了嚴重動脈硬化并發癥或通過其“純合子”親屬才能被鑒別出來，失去早期治療機會。60歲前未經治療的FH男女患者約60%、30%死于心肌梗死，甚至比例更高[4]。

本組11例患者行冠狀動脈檢查均發現有重度狹窄甚至閉塞病變，導致心室節段性室壁運動異常，甚至心肌梗死，具有發病早、癥狀重、治療效果不理想及預后不佳的特點。1例12歲患兒因心肌梗死死亡。另1例3個月患兒即出現黃色瘤并確診為FH，雖經多方面系統治療，包括飲食、運動、降脂藥、基因治療效果均不佳，于12歲時行冠狀動脈旁路移植術手術。

主動脈瓣、瓣上狹窄及主動脈多部位損害：FH另一個特征性重要表現是膽固醇更容易堆積于主動脈瓣、主動脈竇部及主動脈根部致相應部位管壁增厚、斑塊及鈣化形成，引起狹窄。FH患者累及主動脈瓣時超聲心動圖表現為瓣膜和瓣環增厚、回聲增強，開放和閉合欠佳等征象。本組患者超聲心動圖提示7例主動脈瓣損害，其中1例表現為中重度主動脈瓣狹窄，5例表現為瓣膜少量反流。CT掃描顯示主動脈瓣明顯增厚鈣化。CT顯示主動脈瓣損害程度與超聲心動圖表現一致，局限性在于不能顯示血流動力學特點。

有人認為主動脈瓣上狹窄是由于：①幼年時期動脈粥樣硬化引起升主動脈壁的生長障礙。高濃度的LDL-C可能阻止主動脈生長基因的表達，從而影響主動脈的生長發育；②與渦流和低流變力有關，或許由于主動脈瓣環的異常和主動脈的瓣上狹窄減慢了血流速度，從而使這些部位更容易發生粥樣硬化改變。本組10例患者累及主動脈瓣上致狹窄，提示FH患者主動脈瓣上狹窄在純合子和雜合子的發生統計學上沒有差異。另外本組冠狀動脈病變多累及開口部，提示冠狀動脈開口部受累很大程度與主動脈根竇部管壁增厚、鈣化及分叉區血流動力學特點密切相關。本組8例患者降主動脈和（或）腹主動脈多發狹窄，提示主動脈普遍粥樣硬化性損傷同時管腔多表現為負性重構，且累及部位與老年性主動脈粥樣硬化性改變有區別[8]，這有待于積累病例進一步研究。

臨床治療：FH的治療原則是降低血漿膽固醇，飲食結合降脂治療能有效的預防和延緩冠心病死亡。本病的預后與發病的年齡、血管損害的范圍和部位有關；飲食上以低鹽、低脂、低膽固醇、低熱量為主，小的皮損可采用激光或液氮冷凍治療，大的皮損可行手術切除，口服他汀類藥物降血脂治療。最近有報道對于無LDL受體功能活性的患者，辛伐他汀可使其膽固醉水平降低30%，提示辛伐他汀可能還具有其他降膽固醇的作用機制。也有學者提出對藥物反應差者可行血漿交換或LDL分離輸血術治療。但是本組2例患者嬰幼兒時期即診為FH，長期隨訪觀察顯示即使早期系統治療血脂下降仍不滿意，且不可避免早發心血管事件，提示目前FH治療效果并不理想。

鑒于FH早發動脈硬化，大多數患者在40歲前有心腦血管等并發癥，故預后應引起高度重視。文獻報道未經治療的FH雜合子患者發展為冠心病的危險高于治療患者的20倍[9]。研究FH與早發冠心病的關系，對開展有針對性的人群預防、早期診斷和干預具有重要的意義。

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[7] Descamps OS, Gilbeau JP, Leysen X, et a1．Impact of genetic defec ts cn atherosc lerosis in patien ts suspec ted of fam ilial hypercholesterolemia．Eur J Clin Invest, 2001, 31： 958-965．

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（編輯：常文靜）

The Clinical Characteristics of Cardiovascular Involvem ent in Patients With Fam ilial Hypercholesterolem ia

ZHANG Pei, ZHI Ai-hua, DAI Ru-ping.
Department of Cardiology, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: ZHI Ai-hua, Email: zhiah@163.com

Fam ilial hypercholesterolem ia; Premature coronary disease; Supra valvular aortic stenosis; Computed tomography

100037 北京市, 中國醫學科學院 北京協和醫學院 心血管病研究所 阜外心血管病醫院 冠心病診治中心

張沛 副主任醫師 博士 主要研究方向為心血管內科 Email：pzhmd@sina.com 通訊作者：支愛華 Email：zhiah@163.com

R54

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1000-3614（2014）05-0327-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.05.003Abstract

2013- 11-11 )