兒科藥物制劑設計原理與新劑型開發

許書萍

兒科藥物制劑設計原理與新劑型開發

許書萍

目前，兒科藥物制劑發展的主要問題是患兒用藥劑量不易準確掌握和依從性差，臨床確定給藥劑量時除了要結合患兒的年齡、體重外，還應考慮聯合用藥的不良影響。通過改善經皮給藥貼劑、口腔速崩片和直腸給藥制劑的掩味和口感，可提高兒童的用藥依從性。而不良反應小、療效顯著、符合兒童用藥特點以及生物利用度高的制劑是兒科新劑型開發的研究方向。為研究分析發達國家對兒童藥物制劑設計與新劑型的開發進展，本文分析歸納文獻，針對兒科藥物制劑設計原理與新劑型開發進行綜述，以供參考。

兒科；藥物制劑設計；新劑型

第六次全國人口普查表明，我國大陸14歲以下的兒童約占總人口的16.6%，適于臨床使用的制劑僅占2%。目前在我國可用的3500余種臨床藥物中，專供兒童使用的僅有60余種（含中成藥）。相關研究結果顯示[1]，我國兒童藥物不良反應率約為12.9%，其中新生兒約占24.0%，比成年人的6.9%明顯要高。我國每年因為藥物不良反應導致死亡的事件中，兒童占1/3，病死率如此之高是由于劑型不合適或者給藥劑量不準確，已成為兒童安全用藥的巨大隱患。因此，為保證兒童有效、安全的用藥，加強對兒科藥物制劑的設計與新劑型的開發變得十分重要。本研究就目前國內外對兒童藥物新劑型的發展和研發進行綜述。

1 設計兒科藥物制劑時需關注的問題

1.1 盡量選用依從性高的制劑和給藥途徑 依從性是指患者對藥物接受的程度。依從性高的制劑能夠明顯提高人類尤其是兒童的治愈率。在劑型選擇方面，不同年齡段的兒童所用劑型不同。例如兩歲以內的兒童盡量選擇滴劑，而學齡期兒童可用咀嚼片、泡騰片或口崩片等。此外，可以選擇一些半衰期比較長的衍生物，使患兒的服藥次數有效減少，保證家屬、患兒、護士容易掌握，同時能夠使兒童用藥依從性得以提高。近些年來出現的阿奇霉素三日療法，每日只需服藥1次，兒童用藥的依從性可以明顯提高。

根據患兒病情輕重、給藥目的和本身藥性確定兒科制劑的給藥途徑。在兒科給藥途徑方面堅持以下原則：①可以口服給藥的患兒，進行胃腸道給藥安全檢查，例如地高辛，口服治療效果明顯好于肌內注射，應予以注意；②皮下注射能夠使周圍組織造成損害，同時容易出現吸收不良，因此不適合新生兒使用；③與肌內注射相比，地西泮溶液經直腸灌注效果更好，能夠迅速有效控制小兒驚厥；④兒童經皮膚黏膜用藥易吸收，但也容易中毒，因此在進行體外用藥時要加強用藥觀察。

1.2 劑量的準確性 兒童用藥劑量是一項較為復雜的問題，一方面，在對兒童用藥時，往往會將片劑粉碎溶于水中或掰開，或將膠囊的外殼去掉后溶于水中給予患兒服用，但這種行為會造成劑量差異。據統計，護士或家屬自行掰藥的情況下，藥片重量較標準重量比較相差甚至可達50%[2]。另一方面，應結合臨床經驗和患兒具體的病情計算兒童的用藥劑量，可以選擇使用的計算方法包括體表面積法、體重法、折算法和年齡法等，在聯合用藥時，要注意是否有藥物濃度比較單一的用藥變化，并及時對劑量進行調整。

2 口服藥物新劑型

2.1 經皮給藥貼劑 經皮給藥貼劑適用于某些肝首過消除作用大及胃腸滅活高的藥物，使無創傷性給藥成為一種可能，可直接作用于靶部位，長期維持較恒定的血藥濃度，因此可減少臨床給藥次數；同時經皮給藥貼劑可避免口服給藥帶來的的不良反應，無注射疼痛，兒童樂于接受；且一旦發生不良反應，可隨時終止給藥。但兒童皮膚較薄，透皮吸收率較高，因此要注意切勿發生藥物吸收過量的現象。另外，經皮給藥貼劑可能會刺激皮膚致敏，所以在兒童使用貼劑時，護士和患兒家屬應密切觀察，一旦有不良反應發生要立即清除藥物，避免藥物對患兒皮膚造成嚴重損傷。

2.2 口腔速崩片 口腔速崩片是指使用少量水或不用水服用，無需咀嚼，藥劑遇唾液后迅速溶解或崩解，藥劑即可入胃快速起效。其制備工藝理念一般分為濕法壓制法、一般壓制法和壓模法三種。口腔速崩片具有依從性高、吸收快、不良反應低等優點。但口腔速崩片解崩于口腔時，具有一定的苦澀感和刺激性藥味，單一的添加矯味劑或芳香劑不足以改善口感，將其與樹脂混合而制成的包衣或藥劑掩味效果良好。口腔速崩片在兒童口服用藥方面具有廣闊的應用前景。

2.3 直腸給藥新劑型 灌腸或直腸給藥適用于易發生惡心、嘔吐等不良反應且容易被吸收的藥物。臨床常用的有用于保留灌腸的水合氯醛、開塞露、小兒非甾體抗炎栓劑等。麻黃湯對治療兒童流感有效，但其特殊的氣味很難讓兒童接受，另外，也很難保證授乳期嬰兒用藥劑量的準確。Nishimura等[3]研制的麻黃湯栓劑克服了上述問題，通過臨床試驗證實，麻黃湯栓劑可以有效控制體溫升高等流感癥狀，是一種對兒童治療效果理想的抗流感制劑。

3 小結

兒科制劑研發的主要目標是提高兒童用藥依從性，且劑量準確。當前，在眾多劑型中，采用掩味技術的經皮吸收貼劑、口腔速崩片、直腸栓劑是較為理想的兒童制劑類型，在臨床被廣泛應用，且具有良好的應用前景，備受醫務工作者和患兒的青睞。

[1] Zhao EL,Wu JH,Gao ME,et al.Analysis on current situation and major influential factors of serious adverse reaction caused by children using drugs[J].Chin J Hosp Pharm,2010,30(19):1700-1703.

[2] Teng J,Song CK,Williams RL,et al.Lack of medication dose uniformity in commonly split tablets[J].J Am Pharm Assoc, 2002, 42(2):195-199.

[3] Nishimura N,Toi N,Uemura T,et al.Pharmaceuitical analysis and clinical effeicacy of Kampo Medicine,Maoto,extract suppository against pediatric febrile symptoms[J].Ykugaku Zasshi,2009,129(6): 759-766.

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