“肝失疏泄”的現代研究進展

于崢，黃曉華，滕靜如，楊威

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“肝失疏泄”的現代研究進展

于崢，黃曉華，滕靜如，楊威*

中國中醫科學院中醫基礎理論研究所，北京 100700

肝臟是人體的重要器官，肝主疏泄的功能在人體的新陳代謝方面起到很好的促進作用。肝主疏泄的現代研究已經取得了一定的成績，為肝病的臨床治療提供了可靠的依據。文章主要探討了肝主疏泄的生理基礎，肝主疏泄動物模型的研究概況，用實驗方式研究肝失疏泄的證候，以期能夠為肝病的研究與診療提供參考。

肝主疏泄；生理基礎；動物模型；研究進展；綜述

肝者，主疏泄，性喜條達而惡抑郁，具有疏通、暢達、宣泄、升發的生理功能。正如朱丹溪所說：“司疏者，肝也。”（《格致余論·陽有余而陰不足論》）人體氣機之升降出入、津血輸布代謝、脾胃運化、情志調暢、生殖機能調節均有賴于肝的作用。如果肝失疏泄，肝氣郁滯，或肝氣上逆，則身體的多種功能不能正常發揮，多個系統會出現癥狀，例如胸脅脹滿疼痛、胃脘不舒、煩躁易怒、抑郁寡歡、四肢發涼、關節疼痛、月經不調等等。

隨著生活節奏的加快、社會壓力的增加，肝氣郁滯在日常生活中表現得愈加明顯。如抑郁癥、亞健康等心身疾病，發病率呈愈演愈烈之勢，嚴重影響人們的身心健康。故研究并總結肝失疏泄的病因病機將有助于防治一系列的心身疾病，對人類健康具有重要意義。

1 肝失疏泄的結構基礎

中醫認為，肝主疏泄，但對其具體機制尚不明了。很多學者運用現代醫學技術手段，開展了肝主疏泄的本質研究。嚴燦等[1]從免疫學角度設計實驗研究，納入診斷為肝郁的患者50例，并與正常組對照。觀察全血T淋巴細胞轉化率、免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA）、補體（C3）、尿木糖排泄率、血漿環磷酸腺苷（cAMP）、環磷酸鳥苷（cGMP）。結果顯示，肝郁組的T淋巴細胞轉化率及尿木糖排泄率、cAMP及cAMP/cGMP均下降，差異具有統計學意義（＜0.05）。同時，還設計動物模型實驗，結果顯示肝郁大鼠的免疫器官、T淋巴細胞轉化率、腹腔巨噬細胞吞噬率及吞噬指數較正常組明顯降低（＜0.05）；肝郁組的皮質酮卻較正常組顯著升高（＜0.05）。以上結果提示了肝郁組免疫功能的低下，以及強烈外部刺激下表現出的“丘腦-垂體-腎上腺”皮質系統的功能抑制。故研究者認為，肝郁導致身體免疫機能的紊亂，其主要機制為“因滯致虛，因虛夾邪”，即肝郁導致脾虛，繼而出現對外界刺激失應答。

有學者運用大鼠、獼猴模擬經前期綜合征，探討肝失疏泄的微觀機制。通過對比觀察，發現血清、邊緣葉、下丘腦性激素及其調節激素系統（黃體酮、雌二醇、泌乳素）和血清、邊緣葉、下丘腦單胺類神經遞質系統（去甲腎上腺素、多巴胺、5-羥色胺）與情緒關系密切，揭示了肝主疏泄可能的神經-內分泌實質[2-5]。

岳廣欣等[6]從現代信息學角度闡釋了肝主疏泄的生理基礎。他們認為應將肝看作一個信息系統，而邊緣系統（指高等脊椎動物中樞神經系統中由古皮層、舊皮層演化成的大腦組織以及和這些組織有密切聯系的神經結構和核團的總稱）則是肝主疏泄的高級中樞。肝主疏泄主要在于調暢情志、藏魂等一系列本能欲望和動機，與邊緣系統的功能極其相似。邊緣系統通過自主神經系統和交感-髓質系統下傳信號，其效應器是平滑肌系統。所以肝主疏泄的生理基礎為“邊緣系統-自主神經系統和交感-髓質系統-血管平滑肌”這一有機體系的信息傳導，達到平滑肌有序舒縮，從而適應環境變化。當本體欲望不能完美實現，平滑肌系統失去節律性收縮，出現氣血逆亂之表現，比如頭暈頭痛，故肝郁的基礎是上述系統的平衡因外界刺激而被打破，導致效應器的功能失調。另外，作者認為激素與中醫學“少火”的性質相似，糖皮質激素過量使用則可通過上述信息系統進行負反饋調節，從而出現邊緣系統的興奮性和敏感性降低的情況，甚至出現神經元損傷，表現出肝氣不疏的臨床表現。

田進文等[7]認為，肝主疏泄調節脾胃運化的功能與平滑肌關系密切。提出“消化系統平滑肌組織歸屬‘肝’，黏膜腺性組織歸屬‘脾’”、“消化系統平滑肌對飲食物和消化液的疏泄作用是‘土得木而達’的體現”、“平滑肌層與黏膜層的解剖關系是‘肝脾相助為理’的形態學基礎”、“平滑肌層與黏膜層的解剖關系是‘肝木乘土’和‘木不疏土’的生理基礎”等觀點。黃熙等[8]創新性地提出了腦-平滑肌軸（B-SM軸）的概念，他們認為肝主疏泄主要是通過腦、臟腑平滑肌、血管平滑肌這三個靶點來完成的，并且認為在治療抑郁癥方面，應當從這三個靶點尋求新藥物、新突破。

另外，有學者認為，肝主疏泄跟肝臟本身的結構關系密切。孫學剛等[9-10]認為肝主要的作用是調暢氣機，即調節物質、能量的流動和分布，疏通、宣泄全身氣、血、津液，使其暢達。現代醫學認為，肝臟主要參與人體營養物質的代謝，調節人體電解質平衡，參與解毒，它的代謝功能與中醫學中脾胃運化吸收水谷精微相似。可見，肝主疏泄更體現在其調整機體能量分布上。那么肝臟正常生理功能的發揮與其本身的生理結構關系必然非常密切。作者研究認為，肝竇內皮是肝主疏泄的重要結構。肝竇內皮含有特殊的窗孔，其孔徑約0.1～0.2 μm，無隔膜，而且肝竇內皮下僅有少量不連續基膜，這使肝竇成為肝臟與血流物質交換的主要場所，其對營養物質的吸收與再分布是肝細胞代謝、轉化物質的前提，可能是維系臟腑經絡功能、氣血陰陽平衡的關鍵所在。當然，如果內皮及窗孔結構破壞，物質及能量（氣）分布不當，則出現肝氣不舒的一系列癥狀，例如肝臟脂肪代謝紊亂引起的動脈粥樣硬化。

綜上所述，目前學者對肝主疏泄/肝失疏泄的闡釋主要從神經、內分泌網絡的正負調節方面入手，并且認為腦、平滑肌在肝的功能發揮方面起著重要作用。理解肝主疏泄的含義應從狹義和廣義兩方面切入。狹義地講，中醫認識的肝和現代解剖學上的肝一樣，參與物質和能量的轉化，那么肝主疏泄或者肝失疏泄必然跟肝臟本身的結構緊密相連，必然與肝竇內皮的窗孔密切相關；廣義地講，中醫認識的肝是一個大的神經、內分泌調節系統，這個系統包含了狹義的肝臟，并且系統存在正反饋和負反饋調節，共同維持機體的平衡。但筆者認為，中醫的肝主/失疏泄的生理基礎在于后者，它們是由神經內分泌系統平衡/紊亂決定的。

2 肝失疏泄的動物模型研究概況

為了更深入探討肝失疏泄的實質，也為了發掘更好的治療方法，近年來不少學者開始運用動物模型進行研究。徐建陽等[11]通過梳理文獻總結如下，造模方法大致有藥物造模法（艾葉注射、腎上腺素注射）、情志刺激造模法（頸部帶枷單籠喂養法、夾尾激怒打斗法和捆綁法）以及兩者結合造模法。造模成功后其病理改變主要影響循環系統、消化系統、免疫系統、神經內分泌系統，其臨床表現與肝失疏泄證吻合，證明這些造模法的切實可行。作者還建議，應當從符合中醫病因病機的角度出發復制動物模型，這樣才能準確反應其真正內涵。嚴燦等[12]等為了建立符合肝失疏泄的動物模型，運用改進的慢性心理應激反應模擬中醫肝失疏泄證過程，通過臨床癥狀、病因病機、實驗室檢查、藥物治療效果進行評價，證實該模型的適用性。作者認為，要建立科學的動物模型，必須對應激反應模型本身的有關生理病理改變有較為清晰的認識，否則會因為各種復雜因素的影響而導致實驗失敗。白靈等[13]綜述了上述方法外，還概述了最新的復合情志造模法，但由于情志因素復雜，故造模方法也多種多樣，不具有代表性。

中醫病證反應疾病的一個狀態，是疾病的某一階段概況。肝失疏泄包含了兩種狀態，即肝氣郁滯證和肝氣上逆證，故建立這樣的動物模型在刺激方式、刺激量、刺激頻率等方面都需要仔細衡量。另外，對于動物的表現也應當有一個統一客觀的判斷標準，這樣才能準確評價造模的成功與否。我們應當全面地進行文獻梳理，方才能取長補短。

3 肝失疏泄與脾胃運化

肝在五行中屬木，脾胃屬土，五行生克關系中木克土。如果肝氣不疏，木旺乘土，則脾胃運化功能受到影響，而脾胃乃“后天之本、氣血生化之源”，所以肝失疏泄將影響氣血生成。從這個角度講，肝的功能影響脾胃功能的正常運轉。為了進一步說明肝主疏泄和脾主運化之間的關系，易崇勤等[14]建造功能性消化不良小鼠模型，用四君子湯進行干預。通過與對照組比較發現，建模后反應吸收功能的指標如血糖、肝臟線粒體氧化磷酸化反應、肝細胞能荷較正常組低；用四君子湯后，上述指標都有明顯改善（＜0.01)，尤其以大劑量四君子湯組最為明顯。該實驗以輔助脾胃運化的四君子湯作為實驗藥物，但在生理指標上，它對肝臟的功能有明顯改善，說明了中醫脾主運化與肝臟的密切關系。筆者認為，脾胃運化包含兩個方面的內容，即腐熟水谷和吸收精微物質，后者與現代醫學認識到的大小腸、肝臟的功能關系密切。從這個角度講，肝主疏泄是脾胃功能的重要組成部分。該實驗若能從疏肝理氣角度進一步設計對照實驗研究，將更能說明兩者之間的關系。

張沁園等[15]從肝主疏泄和小腸吸收之間關系的角度設計動物對照實驗，選取與吸收功能密切的三方面指標觀察。結果發現，無論是肝郁組還是肝氣逆組，小腸電活動性、小腸吸收細胞酶活性（三磷酸腺苷酶，堿性磷酸酶，葡萄糖-6-磷酸酶，琥珀酸脫氫酶，乳酸脫氫酶）、空腸頭段吸收細胞的超微結構等都較正常組弱，提示肝氣不疏可導致小腸吸收功能低下，揭示了肝主疏泄與脾胃運化的密切關系。筆者認為，該實驗若能加用藥物干預，更能夠全面說明二者之間的關系。

劉汶等[16]進行了證候調查分析，在所收集的267個功能性消化不良患者中，辨證為肝郁型占58.4%，可見肝失疏泄對脾胃消化的影響之大。同時，他們還發現，肝郁病例中，情緒差的患者數目巨大，占86.5%，反映了情志不和與肝失疏泄的密切關系。

綜上所述，目前對于肝失疏泄和脾胃運化的關系的研究主要集中在兩方面，一是以肝氣不舒為出發點造動物模型，了解肝氣不舒的情況下小腸吸收功能的變化；二是從脾胃等消化功能不良的角度出發，了解肝臟功能的變化。筆者覺得上述兩方面的研究缺少治療上的實驗補充，如果能從兩個角度都進行藥物干預并觀察療效，將能更清楚地說明二者的關系。另外，《金匱要略》曰：“見肝之病，知肝傳脾，當先實脾，四季脾旺不受邪，即勿補之。”說明肝失疏泄導致脾胃運化失調，疏肝理氣就能預防或治療脾胃病；反過來，通過實脾的方法可以預防或治療肝病。那么中醫的肝和脾之間是否是一種正負反饋調節的關系系統呢？這有待于進一步研究。

4 肝失疏泄與婦科疾病

肝藏血，主疏泄，調節血液灌注，關系著各臟腑器官的榮衰。《素問·上古天真論》：“（女子）二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子。”王冰注云：“沖為血海，任主胞胎，二者相資，故能有子。”說明女子的月經、生育與沖、任二脈關系密切。而《醫學真傳》認為：“蓋沖任之血，肝所主也。”可見女子的月經、生育等的“高級中樞”在肝，所以葉天士在《臨證指南醫案》講：“”說明肝氣調達不郁是女性生殖功能正常的重要后盾；如果肝失疏泄，則可出現諸如月經不調、不孕不育等一系列婦科病癥。所以研究肝郁和婦科疾病的關系及防治方法，具有極強的現實意義。

柴麗娜等[17]調查發現，222例月經病患者中，肝郁型占54.5%。另外，運用心理測評發現，114例肝郁組病例中，48例有情緒誘因，其中25例因憤怒引起。肝郁組陽性項目、總分、心理障礙、人際關系等方面與健康組比較差異均有統計學意義（＜0.01），提示肝郁型月經病具有心理障礙這一普遍現象。同時該實驗也反映了憤怒與肝失調達的密切關系，怒傷肝，肝氣不調，血海不暢，月經病乃成。王希浩等[18]為了探究肝郁導致月經病的機制做了臨床試驗，對比觀察實驗組和對照組血清泌乳素（PRL）水平，實驗組明顯偏高（＜0.01），且在納入的166例肝郁病例中，血清PRL升高有139例，達83%，這充分證明了肝郁和血清PRL升高的密切關系，提示了肝郁致月經病的可能機制。解月波[19]也從血清角度探討肝郁和月經病的關系，納入肝郁型月經病52例，正常對照組53例，不僅觀察PRL，還觀察雌二醇（E2）、黃體酮（P）、E2/P。比較發現，肝郁型月經病組PRL明顯升高，E2、P降低，以P降低明顯，E2/P明顯升高。運用疏肝法治療后，升高的血清PRL、E2/P水平均顯著降低（＜0.01），血清P水平顯著升高，月經失調也得到改善。這一結果補充并證實了王希浩等[18]的研究結果，可信度高。朱靜等[20]做動物實驗表明，肝郁及心理應激可明顯增加大鼠子宮重量及系數（＜0.05或＜0.01），胸腺指數明顯降低（＜0.01），且血清E2、P含量降低（＜0.05或＜0.01），血清黃體生成素（LH）、促卵泡刺激素（FSH）含量升高（＜0.05或＜0.01），血清白細胞介素2（IL-2）、γ干擾素（INF-γ）含量降低（＜0.05或＜0.01），血清IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）含量升高（＜0.05）。這些實驗結果反映了肝郁和心理應激對子宮肌瘤生長的明顯促進作用，并提示肝郁導致子宮肌瘤的結構基礎可能是下丘腦-垂體-性腺軸（HPG軸）及下丘腦-垂體-腎上腺皮質軸（HPA軸）。肝郁及應激狀態導致內分泌失調及免疫功能低下，加之兩個軸的長時間功能紊亂，最終導致子宮肌瘤形成。李京枝等[21]也進一步證實了肝郁對大鼠卵巢及子宮結構的影響，他們發現肝郁組卵巢中卵泡顆粒細胞減少，膜細胞層增加，后者常發生黃素化，間質細胞內血管擴張，黃體數量較多，體內有大量紅細胞浸潤，個別黃體有液化、體積增大。運用疏肝的木香調經膠囊治療后，高劑量組的卵巢結構改善，間質血管擴張不明顯，黃體數量與模型對照組對比相對減少，其體積正常，上皮無明顯異常，黃體內僅見少量紅細胞浸潤，初級及次級卵泡數量正常，顆粒層上皮無改變，子宮內膜增厚；另外，治療后卵巢局部TNF-α的表達明顯降低（＜0.01）。由此可見，肝郁不僅影響內分泌水平，更是直接影響組織器官的結構和功能。趙志梅[22]認為，精神刺激、應激可擾亂植物神經功能，尤其是經期α-興奮性受體占優勢，若處于應激狀態，子宮內膜平滑肌及血管平滑肌收縮增強，而致子宮內壓增大，痛經和經血逆流增多；同時PRL的升高易引起子宮內膜異位癥及不孕不育。

5 小結

肝失疏泄不僅影響脾胃及婦女生殖系統，由上面的分析可知，它可累及全身的神經內分泌網絡。現代社會的快節奏以及社會變革給人們心理上增加了巨大的壓力，情緒的長久不良刺激是肝失疏泄的主要原因，出現消化不良、婦科疾病，以及失眠、抑郁癥等一系列嚴重影響人們生活質量的病癥。研究并闡明肝失疏泄的病理機制有助于預防嚴重的身心疾病，具有重要意義。目前眾多學者的研究無論從動物實驗角度還是藥物臨床角度，都把焦點集中在與神經、內分泌相關的兩個軸上，即HPG軸及HPA軸，在一定程度上闡明了肝失疏泄的生理基礎和病理機制，并且運用疏肝理氣的方法取得了顯著的實驗結果，為進一步的科研提供了數據支持。但是由于很多實驗研究僅限于動物實驗，其動物模型的建立沒有標準，造模結果難以統一，動物情緒難以控制和觀察，故實驗結果難免偏差。鑒于此種情況，詹向紅等[23]嘗試在正常人群中開展實驗，通過播放單一性的誘發正常人群憤怒情緒的影片片段給正常大學生，觀察其生理反應，結果顯示憤怒情緒可放大HPA軸的作用，且不同的宣泄方式擁有神經電生理方面的證據支持。這種創新的研究方法還需完善，可更直觀驗證肝失疏泄的內涵。

21世紀的醫學模式已變成“生物-心理-社會”模式，可見人們對心理因素與疾病之間的關系越來越重視，所以開展肝失疏泄的研究迫不及待。唯有一身氣機調達，人們的幸福指數方可提高，才能真正實現每個人的“中國夢”！

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Modern Research Progress in “Liver Dysfunction”

Yu Zheng, Huang Xiaohua, Teng Jingru, Yang Wei*

Liver is an important organ in human body. Its function of controlling dispersion plays an active role in promoting human metabolism. In modern medicine, researches on this function have made certain achievements, and provided a reliable basis for clinical treatment of liver diseases. This paper mainly discussed the physiological basis of liver controlling dispersion, and liver controlling dispersion studies carried out through animal models. Syndrome of dysfunction was studied by experiments, in order to provide some reference for researches and treatment of liver diseases.

liver controlling dispersion; physiology basis; animal model; research progress; review

10.3969/j.issn.2095-5707.2014.05.017

中央級公益性科研院所基本科研業務費專項資金（yz-1105）

于崢，副研究員，研究方向：中醫基礎理論。E-mail: doudouyu@126.com

通訊作者：楊威，研究員，研究方向：藏象及五運六氣，方劑配伍。E-mail: yunqiyang@126.

2014-01-16

編輯：魏民