131 I治療Graves病致甲狀腺功能減退進程中IL-6變化的意義

劉 亮,楊玉紅，潘佳秋，朱艷麗

(1.佳木斯市腫瘤醫院,黑龍江 佳木斯 154007;2.佳木斯大學附屬第一醫院,黑龍江 佳木斯 154003)

Graves病(Graves disease, GD)是一種自身免疫性甲狀腺疾病，發病機制至今尚未完全闡明[1]。131I治療因其療效安全、簡便越來越廣泛應用于臨床。經過多年和大量病例的觀察，其治療甲亢的療效己為國內外所肯定，同時由于其具有用藥簡單、經濟、創傷小等優勢，很快為廣大醫務人員與病人的首選方法[2，3]。131I是一種放射性核素，其釋放的 β 射線通過破壞甲狀腺濾泡組織，從而縮小甲狀腺體積，抑制甲狀腺激素的產生而達到治療目的[4]。但是甲減是131I治療甲亢后最常見也是最嚴重的并發癥, 發生率在131I治療后隨時間延長而逐漸增加，有的報道高達70%[5]。因此有必要在眾多因素中找出主要導致甲減的影響因素,并探討其作用,為臨床早期發現導致甲減的易感因素提供重要的理論依據。 本實驗通過對Graves病131I治療致甲狀腺功能減退癥患者IL-6水平測定，探討IL-6在131I治療Graves 病后致甲減發生發展中的作用，從而為Graves 病131I治療判斷預后提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取經佳木斯大學附屬第一醫院、佳木斯市腫瘤醫院、黑龍江省森工總醫院內分泌科及核醫學科診斷的GD患者。治療前檢測FT3，FT4，sTSH及TPOAb的濃度，吸碘率測定，甲狀腺重量估算等相關檢查經131I治療計算公式計算并選出口服131I治療劑量大約為222MBq的Graves病患者200例分別給予口服131I治療。三個月后，通過檢測FT3，FT4，sTSH進行分組。其中治愈112例，甲減46例，42例為好轉。從甲減的46例中隨機選出41例編入甲減組，從治愈的112例中隨機選出41例編入治愈組。納入標準如下：①年齡20～60歲，男女不限。②所有患者均符合2008年《中國甲狀腺疾病診治指南》的Graves病診斷標準。③所有Graves 病患者均未用過抗甲狀腺藥物(Antithyroid drug, ATD)、糖皮質激素及其他免疫抑制劑治療。④排除橋本甲狀腺炎伴甲亢，亞急性甲狀腺炎伴甲亢，繼發性甲亢，妊娠合并甲亢以及醫源性甲亢等情況。⑤排除合并其他免疫性疾病、感染性疾病等情況。同期無服用避孕藥、利尿劑及含碘制劑等藥物史。

1.2 試劑和儀器

(1)IL-6試劑盒：(2)FT3,FT4,TSH及TPO-Ab試劑盒；(3)高速離心機；(4)-80℃超低溫冰箱；(5)微量加樣器；(6)SpectraMax Plus384 連續波長酶標儀；(7)洗板機；(8)電熱恒溫培養箱；(9)甲狀腺ECT檢查儀器；(10)甲狀腺功能測定儀。

1.3 研究方法

在治療前所有患者均接受實驗室常規檢查，包括血常規、血糖、肝腎功能、電解質，常規心電圖、甲狀腺彩超、心臟彩超、甲狀腺吸碘率、甲狀腺ECT檢查。在進行血常規檢測的同時進行FT3、FT4、sTSH和TPOAb檢測。檢測結束后，所有患者均停止使用含碘的食物，例如碘鹽、海帶等，和含碘的藥物，例如胺碘酮等，停止時間不能少于1周時間。

在治療前、治療后1周和治療后3個月在空腹情況下采集靜脈血5mL入非抗凝的采血管中，37℃溫孵育1h后取非凝固部分的渾濁液體進行離心分離血清，在2500rpm常溫離心20min，取上清液放入1.5mL離心管中保存，用于進行相關檢查。治療前先分析FT3、FT4、sTSH、TPOAb、血常規及肝功能的檢查，記錄下數據。剩余血清分裝，置-80℃冰箱冷凍保存待測。

血清IL-6含量采用ELISA法測定。血清FT3、FT4、TSH采用全自動化學發光免疫分析儀進行測定。所有操作嚴格按照試劑盒的說明書進行，所有標本均為同批進行檢測。分別于治療前，治療后一周及治療后3個月采集所有患者(200例)血樣留取血清冷凍備檢。待3個月后實驗小組分組完畢時再分別檢測兩組患者(各41例)治療前，治療后一周及治療后3個月血清中的IL-6、FT3、FT4、sTSH濃度并進行統計。

1.4 統計學處理

2 結果

見表1～3。

表1 甲減組和治愈組治療前后血清FT3，FT4和sTSH濃度比較

從表中可以看出，甲減組和治愈組治療后一周FT3，FT4的濃度高于治療前，而TSH的濃度低于治療前。三個月時甲減組FT3，FT4濃度低于正常值，TSH高于正常值。三個月時治愈組三者均在正常值范圍。

表2 甲減組和治愈組治療前后血清IL-6濃度比較

從表中可以看出，治療前甲減組血清中IL-6平均濃度顯著高于治愈組(P<0.01)，差異有統計學意義。治療后1周甲減組和治愈組IL-6濃度均顯著高于治療前的濃度(P<0.05)。甲減組治療后3個月IL-6濃度與治愈組治療后3個月濃度比較無顯著差異(P>0.05)。

表3 甲減組血清FT3，FT4或sTSH濃度與IL-6濃度的相關性分析

將甲減組所有患者血清FT3濃度，FT4濃度，或TSH濃度為橫坐標，IL-6濃度為縱坐標，繪制回歸曲線，回歸系數見表3。從表中可以看出， IL-6濃度與FT3和FT4呈正相關，與TSH濃度呈負相關性。

3 討論

目前已經清楚的是，131I治療Graves疾病導致的甲狀腺功能減退過程中炎癥反應發揮著重要的作用。白細胞介素是機體內一類很重要的細胞因子，主要參與免疫系統調節、炎癥反應，活化免疫細胞、介導免疫細胞之間的功能和信號、激活免疫細胞、調節面積細胞等過程。IL-6則是活化的T細胞和成纖維細胞產生的淋巴因子。能使B細胞前體成為產生抗體的細胞。和集落刺激因子協同，能促進原始骨髓源細胞的生長和分化，增強自然殺傷細胞的裂解功能。本文集中將41例131I治療Graves致甲狀腺功能退減患者在治療前和治療后血清中FT3、FT4或TSH濃度作為橫坐標，將IL-6濃度作為縱坐標，繪制標準曲線。最終得出IL-6濃度與FT3和FT4呈正相關(r=0.761，r=0.816)，與TSH濃度呈負相關性(r=-0.781)。 IL-6與甲亢的關系的研究有很多。早在2001年中國的科學家發現甲亢患者血清中IL-6會高表達且顯著低于正常值[6]。馬曉蘭等[7]比較了甲亢和甲減患者血清中IL-6濃度，結果發現甲減患者血清中IL-6水平均顯著高于治愈組。在本試驗結果中發現，治療前甲減組IL-6濃度顯著高于治愈組，說明IL-6參與了131I治療Graves病致甲狀腺減退的過程，且隨著治療時間不斷延長，IL-6濃度逐漸下降，最終達到與治愈組無顯著差異的水平，也預示了炎癥反應和炎癥細胞遷移和募集過程減緩，從而提示我們對IL-6的檢測可以用于131I治療Graves病的臨床療效及疾病轉歸的評價。

[1]劉湘琳,王秀梅,姜曉雪.放松訓練對甲亢患者進行干預效果的觀察[J].黑龍江醫藥科學，2007,30(3):96

[2]Chu X, Shen M, Xie F, et al.An X chromosome-wide association analysis identifies variants in GPR174 as a risk factor for Graves' disease[J].J Med Genet，2013, 50(7):479-485

[3]Lopes MH.Therapy with131I to hyperthyroidism Graves disease resolution: dose selection[J].Arq Bras Endocrinol Metabol，2007，51(7):1031-1033

[4]Charkes ND.Retreatment of Graves' disease with radioiodine131I[J].J Nucl Med，1999, 40(1): 215-216

[5]Hautzel H, Pisar E, Yazdan-Doust N, et al.Qualitative and quantitative impact of protective glucocorticoid therapy on the effective 131I half-life in radioiodine therapy for Graves disease[J].J Nucl Med，2010,51(12):1917-1922

[6]袁超, 劉霞秋.甲亢患者血清IL-6水平分析[J].放射免疫學雜志，2001，(05):281-282

[7]馬曉蘭, 張世益.甲亢、甲減患者血清TNF、IL-6和IL-8水平觀察[J].放射免疫學雜志，2002,(03):166