中藥注射劑說明書安全性項目調(diào)查分析

董其勇，徐中良（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 402160）

隨著我國新藥研發(fā)技術(shù)的發(fā)展，越來越多的新藥涌現(xiàn)出來，中藥新藥也擺脫了傳統(tǒng)的丸、散、膏、丹等劑型[1]。中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產(chǎn)工藝相結(jié)合的產(chǎn)物，它突破了中藥傳統(tǒng)給藥方式，在臨床上發(fā)揮著重要的作用[2]。目前已廣泛應(yīng)用于危重患者的急救及感染性、心腦血管疾病和惡性腫瘤的治療，其療效亦得到了廣泛的認(rèn)可[3]。隨著中藥注射劑在臨床的廣泛使用，在其療效得到肯定的同時，也出現(xiàn)了一些較為嚴(yán)重的藥品不良反應(yīng)（ADR），如刺五加注射液事件[4]、魚腥草注射液事件[5]等，本院臨床藥師在實際工作中，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局、國家中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《關(guān)于進(jìn)一步加強中藥注射劑生產(chǎn)和臨床使用管理的通知》、《中成藥臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》文件精神，對本院所有中藥注射劑的安全性進(jìn)行了調(diào)查分析，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 材料與方法

1.1 材料 收集本院臨床使用的所有中藥注射劑說明書，共計30份。

1.2 方法 對收集的中藥注射劑說明書進(jìn)行認(rèn)真閱讀和歸納，根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局和國家中醫(yī)藥管理局的規(guī)范，對說明書中不良反應(yīng)、特殊人群（兒童、妊娠與哺乳期婦女、老年人）用藥、用法用量（輸液速度、配制溶媒、使用療程）和藥物相互作用進(jìn)行調(diào)查。

2 結(jié) 果

收集的藥品說明書中不良反應(yīng)項目標(biāo)注齊全，但部分內(nèi)容不完整；特殊人群用藥項目、內(nèi)容部分不完整；用法用量中配制溶媒標(biāo)注率高于輸液速度、使用療程藥物；藥物相互作用標(biāo)注率低，內(nèi)容缺失較多，見表1。

表1 藥品說明書安全性項目調(diào)查結(jié)果

3 討 論

3.1 用法用量 調(diào)查發(fā)現(xiàn)在用法用量中，標(biāo)注滴速的只占26.67%，大部分說明書中未明確輸注速度，使得醫(yī)生需根據(jù)自身經(jīng)驗決定給藥速度，如給藥速度過快，單位時間內(nèi)進(jìn)入體內(nèi)的藥量增大，可能會導(dǎo)致更多不良反應(yīng)的發(fā)生。說明書中標(biāo)注療程的占43.33%，中藥在人們心目中，是非常安全的，但殊不知如果長期大量使用中藥，結(jié)果同樣嚴(yán)重。據(jù)報道，劑量過大、療程過長是引起中藥注射劑ADR的重要因素[6]，尤其是患者經(jīng)過一段時間治療后，隨著病情的變化，中醫(yī)證型發(fā)生變化，超療程使用就會導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，配制溶媒的標(biāo)注率為90.00%，溶媒不僅是藥物使用的載體，對于保持中藥注射劑的穩(wěn)定性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生十分重要，有文獻(xiàn)報道，復(fù)方丹參注射液的pH值為4～6.5，與pH值偏堿性的0.9%氯化鈉注射液配伍后，溶液的不溶性微粒顆粒大幅度增多[7]，這會增大不良反應(yīng)的發(fā)生概率。

3.2 不良反應(yīng) 不良反應(yīng)是藥品說明書中非常重要的信息，臨床醫(yī)師在用藥時可以根據(jù)說明書中對不良反應(yīng)的描述更全面地考慮患者個體因素而選擇最佳藥物[8]。中藥注射劑發(fā)生的不良反應(yīng)數(shù)量占到中藥制劑不良反應(yīng)的一半以上，且靜脈注射的ADR發(fā)生率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于肌肉注射[9]。調(diào)查的30份中藥注射劑說明書中，對不良反應(yīng)的描述完整的有14份（46.67%），不完整的有16份（53.33%），描述為“偶見過敏反應(yīng)”“尚不明確”等，如疏血通注射液的說明書不良反應(yīng)項下為“尚不明確”。據(jù)文獻(xiàn)報道[10]，疏血通注射液不良反應(yīng)以過敏反應(yīng)為主，亦有臨床出血傾向、血壓下降等新的不良反應(yīng)。當(dāng)然，藥品說明書的修改需要時間，生產(chǎn)廠家應(yīng)積極收集不良反應(yīng)，及時將結(jié)果反映在藥品說明書上，保證臨床用藥安全。

3.3 特殊人群用藥 臨床特殊人群的用藥數(shù)據(jù)很難獲取，調(diào)查的30份中藥注射劑說明書僅有10份對老年人用藥有標(biāo)注，但沒有給出具體用量，僅使用“慎重使用，加強監(jiān)測”等模糊語句，醫(yī)藥研發(fā)人員應(yīng)加強這方面的研究，為臨床提供準(zhǔn)確、可靠的依據(jù)。老年人因為生理和臟器功能減退，藥物排泄速度減慢，容易造成藥物蓄積，使不良反應(yīng)的發(fā)生率增加。對兒童用藥有標(biāo)注的說明書有6份，但目前臨床醫(yī)生大多數(shù)根據(jù)經(jīng)驗在用藥，兒童正處于生長發(fā)育期，其生理特點與成人有很大區(qū)別，加上兒童生病，家長特別希望在最短時間內(nèi)好轉(zhuǎn)，導(dǎo)致兒童用藥經(jīng)常出現(xiàn)超量的現(xiàn)象。兒童對藥物的耐受性差，敏感性較強，極易發(fā)生藥源性危害[11]。有資料顯示，3周歲以上小兒應(yīng)慎用中藥注射劑，3周歲以下幼兒應(yīng)禁用中藥注射劑[12]。說明書對孕婦用藥僅用“禁用”或“慎用”等語句描述，或根本不提及孕婦用藥，這些描述容易給人模棱兩可的感覺，給安全用藥帶來隱患[13]，對臨床用藥的安全指導(dǎo)性很低。

3.4 藥物相互作用 本調(diào)查中只有1份說明書標(biāo)注了該藥與其他藥物相互作用的情況，其余均用無類似的信息描敘。在實際工作中，患者可能同時患有多種疾病，往往需要聯(lián)合用藥，有文獻(xiàn)報道，在38例臨床不合理用藥發(fā)生的不良反應(yīng)中，7例為聯(lián)合用藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)[14]。由于藥品說明書未給出相關(guān)信息，臨床醫(yī)生在使用中，不知道與哪些藥物可以聯(lián)合使用，與哪些藥物合用，會出現(xiàn)什么不良反應(yīng)。臨床實踐有中成藥與中藥、中成藥與西藥存在著大量相互作用的實例，它們產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)，影響吸收、分布等諸多作用[15]。因此藥品說明書這方面的信息非常重要，應(yīng)加強中藥注射劑相互作用的研究，完善相關(guān)內(nèi)容，為臨床安全使用中藥注射劑提供依據(jù)。

4 小 結(jié)

4.1 醫(yī)務(wù)人員 藥品上市后，由于樣本量大量增加，一些未知的或出現(xiàn)頻率低的不良反應(yīng)可能被發(fā)現(xiàn)，醫(yī)療單位在發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)的工作中，有著不可推卸的責(zé)任和義務(wù)，現(xiàn)在我國已經(jīng)建立了不良反應(yīng)上報制度，可疑就報。實際上，藥品不良反應(yīng)的漏報時有發(fā)生，醫(yī)生擔(dān)心上報了不良反應(yīng)會影響醫(yī)生的聲譽，這是一個誤區(qū)。廣大醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)加強對藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識，積極將發(fā)生的不良反應(yīng)及時上報，藥監(jiān)部門會根據(jù)各地的報告，及時反饋給廠家和社會，促進(jìn)廠家及時修改藥品說明書，提醒廣大醫(yī)務(wù)工作者在實際工作中注意該藥品的不良反應(yīng)，如喜炎平注射液有大量的不良反應(yīng)上報數(shù)據(jù)，國家食品藥品監(jiān)督管理總局在2012年6月發(fā)布的藥品不良反應(yīng)信息通報（第48期）中提示了要警惕喜炎平注射液的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

臨床工作中，醫(yī)生要根據(jù)患者的年齡、體質(zhì)、病情不同，有差異地選擇藥物及用藥劑量，對于首次應(yīng)用該藥的患者，劑量要從最低有效劑量開始[16－17]，用藥的整個過程必須嚴(yán)格控制滴速，仔細(xì)觀察患者的用藥反應(yīng)，對于發(fā)生的不良反應(yīng)及時救治，最大程度確保患者用藥的安全合理[18]。藥師要向醫(yī)生、護(hù)士、患者宣傳合理用藥知識，指導(dǎo)護(hù)士在輸液時應(yīng)慢速度滴注[19]。本院根據(jù)有關(guān)規(guī)定，實行臨床藥師制度，對中藥注射劑給藥過程進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)，發(fā)現(xiàn)并整理不合理情況以及需特別關(guān)注的相關(guān)藥學(xué)信息，為臨床醫(yī)師合理使用中藥注射劑提供信息參考[20]。

4.2 生產(chǎn)廠家方面 國內(nèi)生產(chǎn)廠家應(yīng)把“不良反應(yīng)描述越詳細(xì)，藥品質(zhì)量越差”這個錯誤觀念更正過來，要像國外廠家一樣，把收集到的不良反應(yīng)都詳細(xì)標(biāo)注出來，資源共享。目前現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝對中藥注射劑的藥品質(zhì)量也難以達(dá)到穩(wěn)定的控制，成分上的些許差異都有可能影響療效，甚至導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生[21]。中藥注射劑在提取、精制過程中，有可能產(chǎn)生變應(yīng)性反應(yīng)的物質(zhì)或致敏成分[22]。及時收集藥品不良反應(yīng)，更新說明書是醫(yī)藥研發(fā)人員的責(zé)任[23]，不僅有利于醫(yī)生對患者的診治，也是對中藥廠家自身的一種保護(hù)。

4.3 藥監(jiān)部門方面 應(yīng)加大對不負(fù)責(zé)企業(yè)的懲處力度，對任何原因造成的未詳細(xì)標(biāo)注不良反應(yīng)的藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)給予一定的處罰。督促生產(chǎn)廠家根據(jù)有關(guān)信息，及時完善藥品說明書，提高藥品說明書的質(zhì)量，為臨床安全使用中藥注射劑提供保障。

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