原發(fā)性高血壓病患者腦小血管病與尿微量清蛋白的關(guān)系研究

蔣廣恩，沈秀張，甘利萍，周乃珍

腦小血管病(SVD)是指顱內(nèi)小動(dòng)脈和微動(dòng)脈病變引起腦的缺血或出血性損害，影像學(xué)上主要表現(xiàn)為腦白質(zhì)疏松(WML)和腔隙性腦梗死(LI)，臨床上早期可無(wú)任何癥狀，隨損害進(jìn)展，與認(rèn)知功能下降、缺血性卒中等密切相關(guān)。高血壓患者尿微量清蛋白(microalbuminuria,MAU)的出現(xiàn)不僅是早期腎損害指標(biāo)，也是亞臨床靶器官損害的早期預(yù)測(cè)指標(biāo)[1]。國(guó)外研究報(bào)道MAU不僅與老年人的SVD密切相關(guān)，而且是腦血管疾病獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[2]。而有關(guān)高血壓患者SVD與早期腎損害指標(biāo)MAU之間關(guān)系的報(bào)道較少，本研究通過(guò)對(duì)100例尿常規(guī)蛋白陰性且無(wú)神經(jīng)癥狀的原發(fā)性高血壓病患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，探討SVD和MAU之間的關(guān)系，進(jìn)而為臨床干預(yù)提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 按2004年《中國(guó)高血壓防治指南》(實(shí)用本)公布的高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)，選擇廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院2008年1月—2012年12月住院及門診診斷為原發(fā)性高血壓病的患者100例為研究對(duì)象，臨床上無(wú)神經(jīng)癥狀，且尿常規(guī)檢查蛋白陰性,并經(jīng)心臟超聲、頸動(dòng)脈超聲、磁共振血管造影(MRA)檢查排除潛在心源性栓塞、大動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死、穿支動(dòng)脈病、任意大小的皮質(zhì)梗死或皮質(zhì)下梗死直徑>15 mm及腦出血，并排除糖尿病、繼發(fā)性高血壓、原發(fā)性腎臟疾病、惡性腫瘤、血管性認(rèn)知功能障礙和/或癡呆患者。其中男58例，女42例；年齡45～73歲，平均(59.0±8.4)歲。根據(jù)磁共振成像(MRI)表現(xiàn)定義為:WML為腦室周圍或半卵圓中心區(qū)腦白質(zhì)斑點(diǎn)樣或斑片樣改變，MRI T1加權(quán)像顯示等或低信號(hào)，T2加權(quán)像和液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(FLAIR)像為高信號(hào)；LI為皮質(zhì)下直徑在3～15 mm邊界清楚的缺血性病灶。將顱腦MRI未見異常的歸為SVD陰性組55例；存在WML和/或LI影像學(xué)表現(xiàn)歸為SVD陽(yáng)性組45例。入院診斷單純收縮期高血壓患者12例，SVD陽(yáng)性組10例，SVD陰性組2例；1級(jí)高血壓患者36例，SVD陽(yáng)性組2例，SVD陰性組34例；2級(jí)高血壓患者44例，SVD陽(yáng)性組28例，SVD陰性組16例；3級(jí)高血壓患者8例，SVD陽(yáng)性組5例，SVD陰性組3例。

1.2 研究方法 分別對(duì)入選的100例患者進(jìn)行回顧性調(diào)查，詳細(xì)記錄患者的臨床資料，包括：性別、年齡、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)指數(shù)、診室血壓、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、肌酐、MAU水平。其中MAU為采集患者清晨第一次尿5 ml，使用德靈原裝試劑在德靈BN2特定蛋白分析儀上應(yīng)用顆粒散射比濁法測(cè)定，參考值：0～30 mg/L。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性高血壓病患者SVD影響因素單因素分析 SVD陰性組與SVD陽(yáng)性組患者性別、體質(zhì)指數(shù)、舒張壓、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、肌酐水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；而年齡、收縮壓、脈壓、MAU比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.2 原發(fā)性高血壓病患者SVD影響因素多因素Logistic回歸分析 以原發(fā)性高血壓病患者有無(wú)SVD為因變量，將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量(見表2)，多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、收縮壓、MAU與原發(fā)性高血壓病患者SVD有回歸關(guān)系(P<0.05，見表3)。

表1 原發(fā)性高血壓病患者SVD影響因素單因素分析

Table1 Univariate Logistic regression analysis on influencing factors for SVD among essential hypertension patients

組別SVD陰性組(n=55)SVD陽(yáng)性組(n=45)檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值P值男/女30/2528/170.599*0.439年齡(x±s,歲)53.4±5.865.7±5.710.650 0.000體質(zhì)指數(shù)(x±s,kg/m2)24.31±1.0224.21±1.130.465 0.643收縮壓(x±s,mmHg)152±6167±612.370 0.000舒張壓(x±s,mmHg)98±696±101.102 0.273脈壓(x±s,mmHg)54±970±137.430 0.000空腹血糖(x±s,mmol/L)4.84±0.634.91±0.520.597 0.552總膽固醇(x±s,mmol/L)4.76±0.384.85±0.461.072 0.287三酰甘油(x±s,mmol/L)1.46±0.421.53±0.540.729 0.468肌酐(x±s,μmol/L)71±1976±191.162 0.248MAU〔M(QR),mg/L〕24(12)108(74)-7.086△0.000

注：MAU=尿微量清蛋白；*為χ2值，△為U值，余檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量值為t值

表2 原發(fā)性高血壓病患者SVD影響因素賦值

Table2 Assignment of SVD influencing factors among essential hypertension patients

變量賦值年齡(歲)<60=0,≥60=1收縮壓(mmHg)<160=0,≥160=1脈壓(mmHg)≤40=0,>40=1MAU(mg/L)<30=0,≥30=1SVD陰性=0,陽(yáng)性=1

注：SVD=腦小血管病

表3 原發(fā)性高血壓病患者SVD影響因素多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for SVD among essential hypertension patients

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤Waldχ2值P值OR值95%CI年齡0.1500.0724.3370.0371.162(1.009,1.339)收縮壓0.2530.0966.8840.0091.288(1.066,1.556)脈壓0.0150.0650.0510.8211.015(0.893,1.154)MAU1.7470.8434.2950.0385.738(1.099,29.951)

3 討論

3.1 SVD與年齡、血壓的關(guān)系 臨床流行病學(xué)證實(shí)年齡、高血壓是SVD的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果顯示，單因素分析中，SVD陽(yáng)性組與SVD陰性組相比，年齡、收縮壓、脈壓明顯增高，而多因素回歸分析中年齡、收縮壓是高血壓患者SVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而脈壓相關(guān)性不大。分析這與血壓隨著年齡增長(zhǎng)呈現(xiàn)不同的變化特點(diǎn)有關(guān)；弗萊明翰心臟研究報(bào)道收縮壓隨年齡的增長(zhǎng)呈線性增加，早期舒張壓也增加，到50～60歲以后，舒張壓呈下降趨勢(shì)[3]。增齡可致腦白質(zhì)總體積減少、神經(jīng)纖維脫髓鞘改變，而其所致小動(dòng)脈硬化的發(fā)生率隨血壓的增高而增加。SVD的病理基礎(chǔ)是小動(dòng)脈硬化的透明樣變[4]；長(zhǎng)期高血壓可引起顱內(nèi)小動(dòng)脈和深穿支動(dòng)脈壁增厚和透明樣變性，其中長(zhǎng)穿支動(dòng)脈分布區(qū)血流障礙所致的為WML，而短穿支小動(dòng)脈閉塞則引起深部灰質(zhì)核團(tuán)的LI，這兩個(gè)區(qū)域幾乎沒(méi)有側(cè)支循環(huán)的終末動(dòng)脈供血，所以對(duì)缺血更為敏感[5]；提示了高血壓性小動(dòng)脈硬化與由之引起的缺血在SVD發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用。

3.2 SVD與MAU的關(guān)系 越來(lái)越多的證據(jù)表明MAU是高血壓/糖尿病患者和普通人群心血管和腎臟疾病發(fā)病和死亡的獨(dú)立高危因素[6-7]。國(guó)外研究報(bào)道糖尿病患者M(jìn)AU的出現(xiàn)是SVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[8]。Meta分析表明，卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨著尿清蛋白排泄率增加而相應(yīng)地增加[9]；校正已知的心血管危險(xiǎn)因子，發(fā)現(xiàn)有MAU的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)更高[10]。本研究中，單因素分析SVD陽(yáng)性組與SVD陰性組相比，MAU明顯增高，多因素分析也提示了MAU是SVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析這與腎和腦的血管床具有相似的血流動(dòng)力學(xué)特征,具有高灌注、低阻抗的特點(diǎn)有關(guān)。高血壓作為腎和腦的小血管病共有的危險(xiǎn)因素，最易累及決定血流阻力和自動(dòng)調(diào)節(jié)功能的肌性小動(dòng)脈和微動(dòng)脈，可導(dǎo)致腎、腦血流的自動(dòng)調(diào)節(jié)機(jī)制改變及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[11]，隨病情進(jìn)展可出現(xiàn)MAU、側(cè)腦室周圍和半卵圓中心白質(zhì)病變、基底核和丘腦多發(fā)性小梗死。高血壓患者M(jìn)AU的出現(xiàn)不僅反映腎小球內(nèi)皮功能受損，也是全身血管內(nèi)皮損傷的一個(gè)重要標(biāo)志，預(yù)示著動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的病理生理過(guò)程已經(jīng)啟動(dòng)。國(guó)內(nèi)研究表明高血壓伴MAU患者血小板活性增高及存在凝血纖溶指標(biāo)的異常[12-13]，與高血壓病情進(jìn)展、血栓性并發(fā)癥的發(fā)生及遠(yuǎn)期預(yù)后密切相關(guān)。國(guó)外研究表明缺血性腦白質(zhì)病變是亞臨床期動(dòng)脈粥樣硬化的標(biāo)志[14]，與LI有共同的血管定位[15]，隨病情進(jìn)展可在原有微血管病變基礎(chǔ)上轉(zhuǎn)變?yōu)檎嬲墓Ｋ繹16]。本研究結(jié)果也進(jìn)一步說(shuō)明了腎小血管疾病可以成為SVD存在的一個(gè)指征。

本研究初步探討了尿常規(guī)蛋白陰性且無(wú)神經(jīng)癥狀的原發(fā)性高血壓病患者SVD與MAU之間的關(guān)系，結(jié)果顯示年齡、收縮壓、MAU是SVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。由于MRI能發(fā)現(xiàn)腦部很小的梗死灶，臨床上常用于研究腦血管病及其對(duì)腦功能的損害，但價(jià)格昂貴；而高血壓患者進(jìn)行MAU篩查具有操作簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉、效價(jià)比高的優(yōu)點(diǎn)。本研究結(jié)果表明了腎和SVD之間有一定的關(guān)系，認(rèn)識(shí)到腎和腦兩臟器血管病變有相互影響，對(duì)于早期發(fā)現(xiàn)腦部損害有重要意義；但本研究為非前瞻性分析，且樣本量較小，因此二者的關(guān)系有待進(jìn)一步大樣本前瞻性研究以明確。隨著增齡，臨床上應(yīng)加強(qiáng)對(duì)高血壓患者M(jìn)AU的篩查，有效控制血壓，早期干預(yù)MAU，可能對(duì)預(yù)防SVD的發(fā)生及進(jìn)展具有重要意義。

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