慢性每日頭痛的研究進展

烏欣蔚，楊曉蘇

慢性每日頭痛(chronic daily headache，CDH)是以頭痛發作頻率≥15 d/月，持續存在超過3個月為特點的一組原發或繼發性頭痛[1]。原發性CDH的病因和發病機制至今仍不十分明確，而繼發性CDH常存在引起頭痛的原發病因，如頭部創傷、顱內感染、動脈炎以及顳下頜關節綜合征等。由于國際頭痛協會(IHS)1988年第1版國際頭痛疾病分類(ICHD-1)中不包括混合性頭痛，故CDH未能列入。1994年，Silberstein等[2]提出IHS應在頭痛分類中補充此類型頭痛，并提出了具體內容和建議。2004年IHS第2版國際頭痛疾病分類(ICHD-2)[3]中對CDH進行了明確的定義和分類。2013年第3版試行版國際頭痛疾病分類(ICHD-3 beta)[4]現已完成，正在進行實地測試。ICHD-3 beta與ICHD-2相比，其最大的變化是CDH的定義，新版本定義CDH每月至少發生15 d并持續發生3個月以上，而老版本規定為持續1個月。但是，無論是ICHD-2還是ICHD-3 beta，其對于慢性偏頭痛(chronic migraine，CM)、藥物過量使用性頭痛等的診斷均較苛刻，臨床應用難度較大。故目前大多數學者仍采用Silberstein等關于CDH的分類，將原發性CDH分為CM、慢性緊張性頭痛(chronic tension-type headache，CTTH)、新發每日持續頭痛(new daily persistent headache，NDPH)、持續性偏側頭痛(hemicrania continua，HC)。CDH給患者造成反復持久的痛苦，降低了生活質量，并給社會造成了巨大的經濟負擔，已成為一個公共衛生問題[4]。本文將從CDH的流行病學及危險因素、病因與發病機制、臨床表現與診斷、治療等方面對CDH進行闡述。

1 流行病學及危險因素

流行病調查結果顯示，CDH在一般成人人群中的總患病率為4.0%～5.0%[5]，女性患病率更高[6]，青少年男性CDH的患病率為0.8%～2.0%，青少年女性CDH的患病率為2.0%～4.0%[7]。CDH的患病率在不同地區研究結果存在差異，其在中南美洲的患病率最高，約5.0%；而在非洲的患病率最低，為1.7%。1998年美國一項基于2 252名研究對象的調查結果顯示，符合CDH診斷標準的占4.7%，其中CM占50.6%，CTTH占47.2%[8]。在法國一項涵蓋10 585例觀察者的研究中，CDH患病率為2.98%[9]。CDH在亞洲人群中患病率的調查數據有限，據Stark等[10]的基于亞洲人群的CDH患病情況的Meta分析顯示，CDH在亞洲人群中患病率為1.0%～3.9%，可見其低于CDH在全球人群的患病率。據報道，CDH在中國的患病率為3.9%[11]，稍低于全球人群水平，但在亞洲屬于高發區。在CDH患者中，超過一半為CTTH，約1/3的患者為CM，剩余的為無法分類者[12]。雖然CTTH較CM更常見，但CM的致殘率及危害卻較CTTH更大。

CDH中有77%的患者在30歲前即表現為發作性頭痛[13]，其中CM多由偏頭痛慢性轉化而來。引起偏頭痛慢性轉化的原因還不十分清楚，通常將偏頭痛慢性轉化的危險因素分為可干預性和不可干預性兩類。前者主要包括肥胖、病程、基線頭痛發作頻率、精神共患疾病、睡眠障礙及藥物過度使用等；后者主要包括性別、年齡、受教育程度和經濟狀態等。偏頭痛雖多發于女性，但多項研究提示男性與女性偏頭痛患者頭痛慢性化的風險并無明顯差別。受教育程度較低和經濟狀態較差可能導致患者延誤尋求治療，不能配合治療，從而在一定程度上促進了頭痛的慢性化。研究顯示，肥胖的偏頭痛患者頭痛發作頻率高于體質量正常者。Bigal等[14]研究發現，偏胖患者(25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)每月偏頭痛發作10～15 d的風險是正常人群的1.3倍，肥胖患者(30 kg/m2≤BMI<35 kg/m2)約為3倍，重度肥胖患者(BMI≥35 kg/m2)則達到5.7倍。Scher等[15]研究發現，偏胖患者偏頭痛慢性轉化的風險是正常體質量患者的3倍，肥胖及重度肥胖的患者慢性轉化風險則是正常體質量患者的5倍，說明肥胖與偏頭痛的慢性轉化有關聯。偏頭痛患者病程越長，其慢性轉化的可能性越大，故CM就診患者的年齡較發作性偏頭痛者偏大。王奎云等[16]研究證實，基線頭痛發作頻率越高的患者，其慢性轉化的風險越大。另據Katsarava等[17]的研究，每月頭痛發作為5～9 d的患者頭痛慢性轉化的風險是頭痛發作<5 d患者的6.3倍，頭痛發作>10 d/月的患者慢性轉化的風險則較頭痛≤10 d/月的患者高出20.1倍。偏頭痛患者易合并精神共患疾病如焦慮、抑郁、人格障礙等，而焦慮、抑郁等也可增加偏頭痛的患病風險，同時抑郁、焦慮等精神共患疾病也促進了偏頭痛的慢性轉化。有研究表明，精神共患疾病及心身因素亦參與了CTTH的慢性轉化[18]。藥物的過度使用可促使頭痛慢性化，這點已在國內外均得到證實。臨床研究證實，存在藥物濫用的患者發生慢性轉化的風險是非藥物過度使用患者的7倍。還有文獻指出，打鼾、高血壓、糖尿病、關節炎等因素可能也影響了CDH的發生、發展[19-21]。

2 病因與發病機制

實驗室研究認為腦干調節系統紊亂是偏頭痛向慢性轉化的可能原因[19]。這個系統中的中腦導水管周圍灰質、中縫背核以及藍斑都是感知覺信息調節的關鍵。因此，該調節系統的紊亂可引起感知覺變化，如引起偏頭痛中的搏動性頭痛、畏光、畏聲等。Welch等[22]研究顯示，CDH患者與非頭痛患者相比，中腦導水管周圍灰質鐵沉積增加。CDH患者與發作性偏頭痛患者比較中腦導水管周圍灰質血流增快，紅核、黑質氧增多。這些慢性改變可以增加頭痛的頻率。另外，動物實驗已證實，腦干調節系統的失調可促進中樞感覺神經元的敏感化，從而導致三叉神經次級神經元的閾值降低。發作性頭痛轉化為CDH后頭痛頻率增加、范圍擴大以及皮膚觸痛，均提示與三叉神經的中樞感覺神經元敏感化有關。另有研究發現，在CTTH及藥物過度使用性頭痛患者中，5-羥色胺(5-HT)再攝取率增高，血漿和血小板5-HT濃度降低。5-HT濃度降低，亦可促進中樞感覺神經元的敏感化，從而導致了CDH的發生。而5-HT的濃度降低，也可在一定程度上解釋CDH為何多伴隨不同程度的精神障礙，如抑郁、焦慮、睡眠障礙等。另外，神經肽類的釋放不足或釋放失衡亦參與了CDH發生、發展的過程[23]，例如降鈣素基因相關肽(calcitonin generelated peptide，CGRP)是廣泛分布于神經系統的一種神經肽，其在外周及脊髓參與傷害性信息的傳遞及痛敏化形成，參與痛覺調節機制。相關研究已證實CGRP參與了偏頭痛與緊張性頭痛的發病機制。在Ashina等[24]的一項研究中，試驗組30例CTTH患者與對照組34例正常人比較，有8例伴有搏動性頭痛的CTTH患者血漿CGRP水平上升；另有研究也證實，在伴有搏動性頭痛的CTTH患者中，血漿CGRP水平亦升高[25-26]，提示CGRP可能在CDH的發生、發展中有一定的作用。

3 臨床表現與診斷

3.1 CM CM又曾稱為變異型偏頭痛或轉換型偏頭痛，多發于女性，之前多有發作性偏頭痛病史，多在12～20歲起病，多為無先兆性偏頭痛。當其演變為慢性類型后，頭痛程度減輕，發作頻率增加，持續時間延長，可表現為每日或幾乎每日頭痛，但先兆消失，偏頭痛伴隨癥狀如畏光、流淚、畏聲等減輕，表現類似偏頭痛與緊張性頭痛合并，但是偏頭痛的誘發加重因素如月經、天氣變化、勞累及其單側疼痛特征等常保留。80%的CM與藥物過度使用有關。如果患者存在止痛藥物過度使用，則停藥2個月后頭痛無緩解者方可診斷為CM。新的國際頭痛分類標準將CM定義為至少持續3個月(見表1)，這與CDH的定義一致。

表1 ICHD-3 beta CM的診斷標準[4，27]

Table1 ICHD-3 beta criteria for chronic migraine

1偏頭痛或緊張性頭痛型頭痛發作頻率>15d/月，持續至少3個月，并符合2～3項2至少有5次以上發作符合IHS提出的偏頭痛診斷標準3頭痛至少3個月，每月最少發作8d，并符合以下兩點特征 (1)符合無先兆偏頭痛診斷標準中的C、D項 (2)符合有先兆偏頭痛診斷標準中的B、C項 (3)患者開始即認為自己為偏頭痛，且曲坦類藥物或麥角胺類藥物有效4不符合NDPH或HC的診斷5不能用ICHD-3beta的其他診斷進行解釋

注：IHS=國際頭痛協會，CM=慢性偏頭痛，NDPH=新發每日持續頭痛，HC=持續性偏側頭痛，ICHD-3 beta=第3版試行版國際頭痛疾病分類

3.2 CTTH 頭痛時間超過15 d/月，至少3個月，但臨床上很多患者表現為每日或幾乎每日頭痛。頭痛多位于雙側后枕頸部，少數發于單側，多有壓迫感或緊縮感，頭痛程度多為輕到中度，偶有重度。頭痛程度不因月經、體力活動加劇，可伴有惡心，一般無畏光、畏聲、流淚、嘔吐，亦有患者伴有肌痛、關節痛、記憶力下降[26]等。有時CTTH與CM癥狀相似，難以區別，此時可憑借偏頭痛的病史判斷。CTTH亦需排除藥物過量性頭痛后才可診斷，具體診斷標準見表2。

3.3 NDPH 患者突發頭痛，頭痛持續無緩解，達頂峰期<3 d，頭痛每天或幾乎每天發作至少3個月，病情可有波動。多為年輕患者，無偏頭痛或緊張性頭痛病史，部分患者之前可有病毒感染或其他感染、創傷史。有文獻指出，NDPH的發生與EB病毒有關，但相關機制尚不明確[28]。故NDPH需與繼發于顱內感染及顱腦創傷的頭痛相鑒別。頭痛多為雙側的壓迫感與緊縮感，程度多為輕到中度，與體力勞動無關，這些均與CTTH相似。但NDPH患病較CTTH患者年輕[29]，且多數NDPH患者可明確開始頭痛的確切日期及癥狀。NDPH可分為自限性和頑固性兩種形式，前者可在無藥物干預下數月內自行緩解，后者則對藥物治療無效。NDPH具體診斷標準見表3。

表2 ICHD-3 beta CTTH的診斷標準[4，27]

Table2 ICHD-3 beta criteria for chronic tension-type headache

1頭痛存在時間≥15d/月，至少3個月，并符合2～4項2頭痛持續數小時或為持續性3頭痛特點至少符合以下中的2項 (1)部位多為雙側 (2)疼痛性質多為壓迫或緊縮樣疼痛 (3)疼痛程度為輕到中度 (4)頭痛不會因日常活動(走路或爬樓梯)加重4符合以下2項： (1)不超過2項：畏光、畏聲、輕度惡心 (2)沒有中度或重度惡心、嘔吐5排除器質性病變引起的頭痛

表3 ICHD-3 beta NDPH的診斷標準[4，27]

Table3 ICHD-3 beta criteria for new daily persistent headache

1持續性頭痛，頭痛特點符合2～3項2頭痛突然發生，并在24h內發展為持續性3頭痛存在至少3個月4不能用ICHD-3beta的其他診斷進行解釋

3.4 HC 較少見，女性多發，表現為單側固定部位持續無間歇的針刺樣疼痛，疼痛程度多為中度，有時急性加重或緩解，但不消失。加重時可伴有自主神經癥狀如眼瞼下垂、瞳孔縮小、流淚、結膜充血、眼瞼水腫、出汗等，也可出現畏光、畏聲、惡心等伴隨癥狀。HC另外一個主要特點是吲哚美辛(消炎痛)治療效果明顯。HC具體診斷標準見表4。

表4 ICHD-3 beta HC的診斷標準[4，27]

Table4 ICHD-3 beta criteria for hemicrania continua

1偏側頭痛，并符合2～4項2頭痛存在至少3個月，可為中度，亦可急性加重3符合以下1項或2項特征 (1)同側至少存在以下1項臨床癥狀：①結膜充血和(或)流淚；②鼻黏膜充血和(或)流涕；③眼瞼腫脹；④前額及面部多汗；⑤前額及面部發紅；⑥耳部發脹；⑦眼瞼下垂和(或)瞳孔縮小 (2)活動后感不安、激動或頭痛加重4吲哚美辛治療有效5不能用ICHD-3beta的其他診斷進行解釋

4 治療

以往CDH的治療以藥物治療為主，現在CDH的治療主張使用綜合性及個體化的治療方案。全面評估患者原發性頭痛的類型，尋找頭痛的誘發緩解因素，治療共存疾病及藥物治療，以期達到以下目的：(1)減少發作的嚴重性、發作頻率和持續時間；(2)提高急性發作對治療的反應性；(3)改善功能和減少致殘率[30]。目前CDH的治療主要包括非藥物治療和藥物治療。

非藥物治療目的在于預防CDH的發生。避免誘發頭痛加重的因素，規律作息，保證睡眠質量，適量體育鍛煉，鼓勵患者記頭痛日記。改變飲食，避免食用可誘發頭痛加重的食物，如已得到實驗證實的有咖啡因、巧克力、味精(主要成分是谷氨酸鈉)、酪胺、(亞)硝酸鹽、乙醇等[31]。同時，相應治療CDH的共存疾病，如高血壓、肥胖、抑郁、焦慮、睡眠障礙等。一些研究報道，物理療法、針刺療法[32]、松弛訓練[33]、生物反饋法[34]及行為-認知治療[35]亦對CDH治療有效。

在停用責任藥物成功后，應早期予以預防性藥物治療，防止頭痛再次發作。其應按照轉化為CDH的最初頭痛類型進行預防性治療。預防性藥物主要包括：(1)抗抑郁藥，包括三環類抗抑郁藥(TCAs)及選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)。有雙盲對照研究已證實第三代TCAs阿米替林對CDH有效[36]。(2)β-受體阻滯劑，如普萘洛爾、阿替洛爾等。(3)抗癲癇藥，如托吡酯、丙戊酸鈉、加巴噴丁。有實驗證實丙戊酸可增加腦γ-氨基丁酸(GABA)的水平，通過減少血清素神經元的放電頻率而抑制頭痛發作[37]。(4)鈣離子通道阻滯劑，如維拉帕米、氟桂利嗪等。(5)肌松劑，如肉毒桿菌毒素A。除了藥物治療外，還應輔以心理治療，使患者學會自我放松，養成良好的生活習慣等非藥物治療。

5 小結

CDH是神經內科門診的常見疾病，其反復發作，給患者帶來身體和心理上的痛苦，嚴重影響了患者的日常工作和生活。應正確識別頭痛發生的危險因素，及早診斷和識別CDH，積極進行綜合干預，并杜絕濫用鎮痛藥物。

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文獻檢索策略:

以“慢性每日頭痛”“慢性偏頭痛”“慢性頭痛”為中文檢索詞檢索中國期刊全文數據庫、萬方數據庫、維普中文科技期刊數據庫；以“chronic daily headache”“chronic headache”“chronic daily headache and epidemiology”等為英文檢索詞檢索Medline數據庫、EMbase及Cochrane圖書館。相關數據庫均檢索至2013年10月。然后通過閱讀摘要和全文，篩選出與本選題有關的文獻。