2型糖尿病合并腦梗死患者血清視黃醇結合蛋白4水平及其臨床意義

張 璽，王 宏，賈瑞超，金 磊，畢璐潔，段玉玲

腦卒中是我國疾病死亡排序首位疾病，其中59.8%為腦梗死，發病率呈逐年上升的趨勢；腦卒中存活者50%～70%遺留癱瘓、失語等后遺癥，已成為嚴重的公共衛生問題，給社會及家庭帶來沉重的負擔[1]。2型糖尿病是由遺傳和環境因素共同作用而形成的復雜性多基因遺傳疾病。隨著經濟迅速發展、生活方式改變以及老齡化速度加快，糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管疾病之后的第三大嚴重危害人類健康的非傳染性疾病。2010年版2型糖尿病防治指南中提到，流行病學調查顯示：我國20歲以上人群糖尿病患病率達9.7%[2]。大血管病變是2型糖尿病的主要慢性并發癥之一，是指心、腦、外周大血管的動脈粥樣硬化(AS)，大量基礎和臨床研究已證實AS是一種亞臨床型炎癥，其與胰島素抵抗(IR)、肥胖、總膽固醇(TC)及低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)亦相關，而糖尿病大血管病變增加了糖尿病并發腦梗死的發生率。

視黃醇結合蛋白(RBP)廣泛分布于人體血液、尿液及其他體液中，在肝臟合成并釋放入血，通過與視黃醇、甲狀腺素運載蛋白及細胞表面受體相互作用，是新近發現的又一個可能與IR及糖尿病有關的脂肪因子。動物實驗己證實，IR引起的內皮功能損傷主要表現為內皮依賴性舒張功能下降和大動脈超微結構的改變，并隨病情進展最終可導致AS的發生。RBP4與多項已知的血管病變的危險因素如高血壓[3]、血脂紊亂相關，進而與AS相關，升高的 RBP4水平最終將促進大血管病變如AS的發生和發展。但RBP4是否可作為2型糖尿病患者并發腦梗死的預測因子國內外尚少見報道。故本研究通過比較健康者、腦梗死患者、2型糖尿病患者、2型糖尿病合并腦梗死患者血清RBP4水平，探討血清RBP4水平與2型糖尿病合并腦梗死的關系，評估血清RBP4預測2型糖尿病并發腦梗死的能力。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年11月—2013年7月在石河子大學第一附屬醫院住院的30例腦梗死患者(CI組)、30例2型糖尿病患者(DM組)、30例2型糖尿病合并腦梗死患者(DM+CI組)及30例同期體檢健康者(對照組)。4組受檢者的年齡和體質指數(BMI)間，DM+CI組與DM組患者糖尿病病程間均有可比性(P>0.05)；而CI組男性比例高于對照組和DM組(P<0.05，見表1)，符合腦梗死疾病發生特點。

腦梗死患者符合第四屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準，梗死病變均經顱腦CT或磁共振成像(MRI)證實，且首次發病時間≤72 h。2型糖尿病患者符合1999年世界衛生組織的糖尿病診斷標準。以上各組均排除：存在腦出血、心源性腦梗死疾病者；有嚴重肝、腎、心臟疾病病史者；腫瘤及感染者；近期有手術及創傷史者；自身免疫性疾病者。受檢者對本研究均知情同意。

表1 4組受檢者的一般資料比較

注：-表示無數據；BMI=體質指數；*為χ2值；與CI組比較，△P<0.05

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 收集所有受檢者的一般資料，記錄姓名、年齡、性別、身高、體質量、腰圍(取肋弓下緣至髂前上棘之間的中點水平測量)，計算BMI。

1.2.2 實驗室檢查 所有受檢者入院后于24 h內空腹采血，用全自動生化分析儀測定血脂〔TC、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)〕、脂蛋白(a)、胱抑素C、同型半胱氨酸(Hcy)。采用糖化血紅蛋白(HbA1c)儀測定HbA1c；對新發現高血糖患者，在入院后的前 10 d內反復檢測末梢血糖，并測定HbA1c以除外應激性高血糖。采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法測定血清RBP4水平，試劑盒由上海西唐生物科技有限公司提供；由酶標儀獲得樣本的吸光度值(A值)，根據上海西唐生物科技有限公司提供的標準試劑繪制標準曲線，將測試樣本的A值轉化為相對濃度。

2 結果

2.1 各組實驗室檢測指標比較 4組受檢者TG、LDL、胱抑素C、Hcy、HbA1c、RBP4水平比較，差異均有統計學意義(P<0.05)。組間兩兩比較：DM+CI組患者血清TG、HbA1c、RBP4水平均高于其他3組，LDL水平高于對照組和CI組，胱抑素C水平高于對照組，Hcy水平高于對照組卻低于CI組，差異有統計學意義(P<0.05)；DM組患者血清Hcy、HbA1c水平高于對照組卻低于CI組，RBP4水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)；CI組患者血清RBP4水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05，見表2)。

2.2 HbA1c水平與RBP4的關系 所有受檢者中，血糖控制未達標(HbA1c>6.5%)者44例，血糖控制達標(HbA1c≤6.5%)者76例。前者血清RBP4水平為(106.0±23.1)mg/L，后者為(87.8±32.5)mg/L，二者差異有統計學意義(t=-3.539，P=0.001)。

2.3 相關性分析 Spearman相關分析顯示，血清TC、TG、LDL水平均與RBP4呈正相關(r值分別為0.430、0.432和0.681；P均=0.001)。

2.4 二分類Logistic回歸分析 以2型糖尿病患者是否合并腦梗死為因變量，將年齡、性別、身高、體質量、腰圍、BMI、脂蛋白(a)、血脂、胱抑素C、Hcy、RBP4作為自變量引入單因素Logistic回歸分析，按α=0.05標準，最終Hcy、TG、RBP4進入回歸模型。進一步行多元Logistic回歸分析，發現Hcy、RBP4與2型糖尿病合并腦梗死存在回歸關系(見表3)。

3 討論

RBP是新近發現的又一個可能與IR及糖尿病有關的脂肪因子。目前認為 RBP4導致IR及AS的可能機制如下：(1)RBP4損傷肌肉組織中胰島素信號轉導途徑，RBP4可能主要通過降低磷脂肽肌醇3激酶(PI3K)活性和抑制胰島素受體底物-1(IRS1)的磷酸化促進肌肉組織中胰島素作用的受損[4]；(2)RBP4促進肝糖輸出，目前大多數學者認為 RBP4 可能直接誘導肝臟磷酸烯醇式丙酮酸激酶(PEPCK)的過度表達[5]，促進基礎狀態糖異生，同時又可降低胰島素抑制肝糖異生的作用[6]，間接影響糖代謝，從兩方面共同作用導致組織表現為IR；(3)血清 RBP4通過葡萄糖非氧化途徑降低胰島素敏感性[7]。本研究結果顯示，2型糖尿病合并腦梗死患者血清RBP4水平均高于健康者、腦梗死患者及2型糖尿病患者，而且腦梗死、2型糖尿病患者血清RBP4水平亦高于健康者。提示了RBP4與2型糖尿病合并腦梗死的相關性。進一步行二分類Logistic回歸分析，發現RBP4是糖尿病合并腦梗死的危險因素，即血清RBP4水平偏高的2型糖尿病患者患腦梗死的風險是血清PBP4水平不增高者的1.023倍，進一步證明了RBP4與糖尿病大血管病變有正相關關系，與多個研究結果相一致[8-10]。

表3 2型糖尿病合并腦梗死的影響因素多元Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for type 2 diabetes complicated with cerebral infarction

自變量bSEOR值OR值95%CIP值Hcy012200591130(1006，1269)0040RBP4002311641023(1000，1046)0046

表2 4組受檢者實驗室檢測指標比較±s)

注：TC=總膽固醇，TG=三酰甘油，LDL=低密度脂蛋白，Hcy=同型半胱氨酸，HbA1c=糖化血紅蛋白，RBP4=視黃醇結合蛋白4；與DM+CI組比較，*P<0.01，◇P<0.05；與DM組比較,△P<0.01；與CI組比較，▲P<0.01，☆P<0.05

胱抑素C是胱氨酸蛋白酶抑制劑，廣泛存在于各種組織的有核細胞和體液中，可由機體所有有核細胞產生，產生率恒定。循環中的胱抑素C僅經腎小球濾過而被清除，并在近曲小管重吸收，但重吸收后被完全代謝分解，不返回血液。因此，其血中濃度由腎小球濾過率決定，而不依賴任何外來因素，如性別、年齡、飲食的影響，是一種反映腎小球濾過率變化的理想同源性標志物[11-12]。本研究結果顯示，2型糖尿病患者血清胱抑素C水平與健康者無差異，但是2型糖尿病合并腦梗死患者血清胱抑素C水平卻高于健康者，提示2型糖尿病合并腦梗死患者同時合并糖尿病性腎病的可能性大，故應及早行24 h尿蛋白及微量清蛋白定量檢查，以早期篩查糖尿病腎病。

Hcy是含硫的氨基酸，在細胞內由蛋氨酸脫甲基生成。Hcy最初報道與心血管疾病相關，其水平升高是心血管疾病的一個重要危險因素[13-14]。本研究結果顯示，2型糖尿病合并腦梗死及單純2型糖尿病、腦梗死患者血清Hcy水平均高于健康者，進一步行二分類Logistic回歸分析，發現Hcy也是2型糖尿病患者合并腦梗死的危險因素，即血清Hcy水平偏高的2型糖尿病患者患腦梗死的風險是血清Hcy水平不增高者的1.130倍，推測Hcy也可作為糖尿病大血管并發癥的預測因素之一。

此外，本研究相關分析還顯示，血清TC、TG、LDL水平與RBP4呈正相關。我國亦有研究發現TG與RBP4呈正相關[15-16]，其中Qi等[15]研究發現RBP4水平還與LDL-C、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)相關，且RBP4水平增高的人群多有心血管病家族史，由此提示在治療糖尿病、腦梗死的同時需兼顧血脂的治療。

綜上所述，RBP4與2型糖尿病合并腦梗死有正相關關系，可作為2型糖尿病合并腦梗死的預測因子，而TC、TG、LDL均與RBP4升高相關，故治療時應兼顧血脂治療。2型糖尿病合并腦梗死患者血清胱抑素C升高，提示患者同時合并糖尿病腎病可能性大，應及早行24 h尿蛋白及微量清蛋白定量檢查；對于同時合并高血壓的患者可盡早給予血管緊張素受體阻滯劑降壓，保護腎臟。此外，血清Hcy水平也可作為2型糖尿病心腦血管病變的預測因子。

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