血必凈注射液對膿毒癥患者尿白蛋白肌酐比值的影響*

江皓波，馬明遠，勞美鈴

(佛山市中醫院重癥醫學科, 廣東 佛山 528000)

膿毒癥是重癥醫學科的常見病，是創傷、燒傷、休克、重大手術等臨床急危重癥患者的嚴重并發癥，有較高的死亡率。膿毒癥患者體內發生劇烈的炎癥反應，導致血管內皮細胞受損、通透性升高。腎臟是最容易受累的器官之一，早期即可出現微量白蛋白尿。尿白蛋白肌酐比值(Urine Albumin Creatinine Ratio, UACR)可替代傳統的24 h尿白蛋白檢測，用來監測尿白蛋白的排泄。血必凈是國產的活血化瘀中成藥，具有改善微循環、拮抗炎癥反應、保護血管內皮細胞的功效。結合其藥理作用及膿毒癥腎臟損害的病理生理，本研究運用血必凈注射液治療膿毒癥病人，并觀察其對UACR的影響，評價其對膿毒癥患者腎臟的保護作用。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2011年11月至2013年5月收治入佛山市中醫院重癥醫學科并診斷為膿毒癥的病人。

1.1.1 診斷標準 采用2001年由美國重癥醫學學會和美國胸科醫師學會主辦的華盛頓國際共識會議上確定的《膿毒癥診斷新標準》[1]。1)感染指標：確診或存在高度疑似的感染，具備下列臨床特征：① 深部體溫>38.3℃或<36.0℃;② 心率>90次/min或>不同年齡正常心率的2個標準差;③ 氣促、呼吸頻率>30次/min。2)炎癥指標：①白細胞計數>12×109/L或<4×109/L，或未成熟白細胞>10%，淋巴細胞計數減少；② C反應蛋白>正常2個標準差；③ 降鈣素原>正常2個標準差；④ 血漿內毒素>正常2個標準差；⑤ 血糖>7.7 mmol/L或110 mg/dl(無糖尿病史)。3)器官功能障礙指標：①收縮壓<90 mmHg，平均動脈壓<70 mmHg，或成人收縮壓下降值>40 mmHg；心排指數<3.5 L/min/m2，或皮膚蒼白試驗陽性；②氧合指數<300，或血乳酸>3 mmol/L；③尿量<0.5 ml/kg/h持續2 h以上，明顯水腫或液體正平衡>20 ml/kg超過24 h；④血肌酐每日增加≥0.5 mg/dl；⑤總膽紅素>4 mg/L，或70 μmol/L；⑥血小板<100×109/L，或凝血異常；⑦腹脹持續時間>24 h；⑧格拉斯哥昏迷評分<14分。

膿毒癥：符合1)中2項以上和2)中1項以上指標;嚴重膿毒癥：在以上的基礎上出現3)中任何1項或以上指標;多器官功能障礙綜合征(Multiple Organ Dysfunction Syndrome, MODS)：出現3)中任何2項或以上指標。

1.1.2 納入標準 符合診斷1)中2項以上和2)中1項以上指標患者。

1.1.3 排除標準 患者收治時已存在泌尿系統疾病或異常；患者合并糖尿病、高血壓病、冠心病等；月經或懷孕的女性病人；惡性腫瘤患者；HIV感染者；自身免疫性疾病患者；對血必凈注射液過敏者；收治時患者已發展為嚴重膿毒癥或MODS，即患者收治時已出現診斷標準3)項中的任何1項或以上指標；患者5 d內死亡或轉出ICU。

1.2 分組及處理

按照病人住院號隨機分為2組，住院號奇數者歸入對照組，偶數者歸入血必凈治療組，2組病人收治后記錄年齡、性別、診斷、既往病史。收治后監測并記錄體溫、心率、血壓、呼吸頻率等生命體征，檢查血常規、尿常規、降鈣素原、C反應蛋白及肝腎功能等生化指標進行病原學檢查，收集感染證據。收治6 h內及第6天收集患者隨機尿液，樣本即送至生化室進行檢測尿微量白蛋白及尿肌酐、計算UACR，以UACR>2.5 mg/mmol為陽性。收治時及第6天進行急性生理與慢性健康II評分(Acute Physiology And Chronic Health Evaluation II, APACHE II)，統計每組病人MODS發生率和死亡率。

1.2.1 對照組 收治后按照《拯救膿毒癥運動治療指南》[2]處理：充分液體復蘇；清除感染源并根據病原檢查結果使用有效抗生素；積極處理原發病；控制血糖；維持電解質和酸堿平衡；營養支持；必要時機械通氣。

1.2.2 血必凈組 在對照組處理的基礎上加用血必凈注射液(天津紅日藥業生產,國藥準字Z20040033)60 ml靜脈滴注，每12 h 1次共5 d。

1.3 統計學方法

2 結果

2.1 基本情況

表1顯示，共收集到122例合符研究標準的病人資料，納入研究時APACHE II平均分14.8分。共19例發生MODS，5例死亡，其中男77例，女45例，平均年齡43歲。其中肺部感染45例，胰腺炎8例，腹膜炎7例，創傷骨折62例。收入對照組67例，UACR陽性率79.1%；血必凈組55例，UACR陽性率83.5%。2組病人的平均年齡、收治時APACHE II評分及UACR陽性率方面比較差異無統計學意義，具有可比性。

表1 病人基本情況

注：*P>0.05，**P>0.05，***P>0.05

2.2 2組病人治療前后UACR比較

表2顯示，治療前2組病人的UACR比較差異無統計學意義，治療5 d后2組病人的UACR較5 d前均有不同程度的升高，但血必凈組升高比較差異無統計學意義。治療5 d后血必凈組的UACR顯著低于對照組。

表2 UACR比較(mg/mmol)

2.3 相關療效指標比較

表3顯示，2組病人治療后第6天APACHE II評分、MODS發生率、死亡率進行比較，治療后血必凈組APACHE II評分顯著小于對照組。治療期間血必凈組7例發生MODS，顯著小于對照組(12例)。血必凈組死亡2例，為治療過程中出現重癥肺炎；對照組死亡3例，1例發展為重癥肺炎，2例合并重型顱腦損傷，2組死亡率比較差異無統計學意義。

表3 相關療效指標比較

注：*P>0.05，**P<0.05，***P>0.05

3 討論

膿毒癥是感染所致的全身炎癥反應綜合征，是重癥醫學科的常見病，也是危重患者重要的死亡原因。在膿毒癥的發生發展過程中，機體出現全身性的炎癥反應，細菌的內毒素以及炎癥介質進入血液，到達多個臟器并造成損傷，嚴重時發生多器官功能衰竭而死亡。

腎臟是膿毒癥患者常受累的器官之一。各種炎癥因子、細菌內毒素使腎小球毛細血管受損，導致內皮屏障的完整性喪失或內皮功能障礙，通透性升高。白蛋白及其他血漿蛋白大量濾出，超過腎小管的重吸收能力而形成蛋白尿。危重患者在腎損害初期就可以出現尿白蛋白的升高，因此檢測尿白蛋白可早期直接了解腎臟功能。尿微量白蛋白定量檢測技術可以檢測到尿蛋白檢測下限以下的白蛋白，比尿蛋白檢測更為敏感，可預測血管損傷，是膿毒癥臟器損傷的一個新型標志物[3]。在本研究入選的膿毒癥病人中，發現約80%的病人在收治時就已經出現尿微量白蛋白陽性。

尿微量白蛋白定量檢測技術最早應用于糖尿病及心血管疾病領域，在糖尿病腎病、高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性疾病的病人均可觀察到尿白蛋白的升高，而本研究所收集的病例均排除上述疾病，避免混雜因素對研究的影響。新近文獻報道，危重病人發病48 h內尿白蛋白持續增高，提示患者發生急性呼吸衰竭、血管活性藥物的使用、嚴重膿毒癥、多器官功能衰竭和死亡的風險升高[4]。24 h尿白蛋白與APACHE II評分一樣能預測患者疾病的嚴重性和死亡率，尿白蛋白檢測正常可幫助預測患者存活[3]。尿白蛋白定量測定的“金標準”是收集病人24 h的尿液測定白蛋白。但實際操作中病人的依從性較差。且由于標本收集的周期長，多種因素均可影響尿液的收集，總尿量的誤差可達15%～30%[5]。國外多項研究均表明，隨機尿蛋白與尿肌酐比值可避免上述缺點，用以監測尿蛋白的排泄情況[6]。目前美國國家腎臟基金會的腎臟病預后質量倡議中指出，使用UACR替代傳統的24 h尿白蛋白的檢測[5]，反映尿白蛋白的排泄情況。在本研究中觀察到治療5 d后，對照組的UACR顯著高于血必凈組，其APACHE II分值、MODS的發生率也顯著較高，提示UACR可預測患者疾病的嚴重性，與文獻的報道相似[3]。

臨床醫師日益重視中醫藥在膿毒癥治療中的應用。膿毒癥在中醫學中尚無相應的病名，目前尚未有達成共識的辨證體系可供套用。因其以炎癥為主要特點，被大多數學者歸入“外感熱病”或“溫熱病”范疇。認為邪熱熾盛，深入營血，與血互結、迫血妄行；或外傷致氣血虛損，不能充盈脈道，血行緩慢而夾瘀。瘀熱阻絡及血虛夾瘀，均可致氣血失調、血流瘀滯、瘀毒互阻脈道，最終脈絡失和。

中成藥血必凈主要成分是赤芍、川芎、丹參、紅花、當歸等藥材，具有活血化瘀、行氣止痛、清熱解毒、菌毒并治等功效，能起到改善微循環、拮抗炎癥反應的作用。國內研究發現，血必凈能顯著拮抗內毒素及內源性炎癥介質，加強和恢復機體的免疫功能，使炎癥反應過程中組織器官的損害降低[7]。基礎與臨床的研究觀察到，血必凈對血管內皮細胞具有保護作用[8]。目前國內有較多關于血必凈治療膿毒癥的研究，但有關血必凈對腎臟的保護作用，尤其對尿白蛋白的影響國內外均未有報道。本研究正是結合膿毒癥的中醫辨證、血必凈注射液的中醫施治理論和藥理作用、膿毒癥患者腎臟損害的病理生理過程而設計。

結果顯示，對照組常規治療5 d后UACR仍有明顯升高，提示膿毒癥的發生發展過程中仍存在腎臟的損害；而血必凈組加用血必凈治療后UACR雖仍有升高，但差異無統計學意義，且明顯低于對照組，提示該組膿毒癥患者的尿白蛋白排泄無明顯增加，提示腎損害并未出現明顯加重。考慮是中成藥血必凈拮抗細菌的內毒素，并調節過度的炎癥反應，減輕內毒素與炎癥介質對腎臟的損害，保護腎小球毛細血管的內皮細胞，避免內皮通透性的進一步增加，表現為尿白蛋白的排泄未進一步加重。血必凈組治療后APACHE II評分及MODS發生率均顯著低于對照組，也顯示出血必凈注射液對患者器官功能有一定的保護作用。血必凈組的死亡率低于對照組，但差異無統計學意義，可能與病例數相對較少有關。納入本研究的病例未包括收治時已出現膿毒癥合并器官功能不全的重癥病人，APACHE II評分也相對較低(平均分值小于15分)，提示病情相對較輕，或處于疾病發展的初期。血必凈是能否降低膿毒癥病人的總體MODS發生率及死亡率，需進一步擴大入選范圍進行研究。

本研究的結果提示，血必凈注射液對膿毒癥患者的腎臟具有一定的保護作用，在膿毒癥早期應用可能減輕腎臟損害。

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