T1和T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及其影響因素研究

包向東，趙軍超，卜賀啟，潘海強(qiáng)，郁 峰，沈 燕，崔焌輝

中國人群低位直腸癌約占全部直腸癌的70%[1]。近年來，隨著直腸癌經(jīng)肛門局部切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、內(nèi)鏡下黏膜下層剝離術(shù)的發(fā)展，尤其是經(jīng)肛門內(nèi)鏡微創(chuàng)切除(transanal endoscopic microsurgery，TEM)設(shè)備的更新和技術(shù)的成熟，采用局部切除手術(shù)治療早期直腸癌的研究逐漸增多。局部切除術(shù)治療早期直腸癌的最大缺點是不能清掃腫瘤相關(guān)引流區(qū)域的淋巴結(jié)，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是直腸癌的主要轉(zhuǎn)移方式，也是導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)和死亡的重要原因。因此，選擇局部切除術(shù)治療的直腸癌患者需要進(jìn)行嚴(yán)格的篩選。本研究旨在闡述T1、T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律及其影響因素，探討直腸癌局部切除適應(yīng)證。

1 對象與方法

1.1 病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)2002年1月—2012年12月浙江省立同德醫(yī)院和浙江省海鹽縣中醫(yī)院收治的并接受根治性手術(shù)的原發(fā)性T1、T2期直腸癌患者；(2)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性患者送檢淋巴結(jié)數(shù)≥1枚；(3)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者送檢淋巴結(jié)數(shù)≥12枚。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)復(fù)發(fā)性腫瘤患者；(2)行姑息性手術(shù)患者；(3)行早期直腸癌經(jīng)肛門局部切除術(shù)或經(jīng)內(nèi)鏡切除術(shù)患者；(4)大腸多原發(fā)癌患者；(5)術(shù)前接受放化療患者；(6)送檢淋巴結(jié)數(shù)<12枚患者；(7)病歷資料不全患者。

1.2 腫瘤T分期標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(第7版)[2]進(jìn)行腫瘤T分期：腫瘤侵及黏膜下層為T1期，腫瘤侵及肌層為T2期，腫瘤穿透肌層侵及腸周組織為T3期，腫瘤穿透臟層腹膜或腫瘤直接侵及或粘連于其他器官及結(jié)構(gòu)為T4期。

1.3 研究對象 根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入116例直腸癌患者，其中男77例，女39例；年齡25～87歲，平均(63.0±5.2)歲；T1期51例，T2期65例。

1.4 方法

1.4.1 手術(shù)方法 所有患者依照全直腸系膜切除(TME)原則進(jìn)行手術(shù)，在直視下用電刀沿直腸周圍間隙進(jìn)行銳性分離，對于中低位直腸癌，將直腸完全游離至盆底肌水平，完整切除直腸系膜，并于腫瘤下緣2 cm處離斷直腸；對于高位直腸癌，于腫瘤下緣遠(yuǎn)端5 cm處離斷腸管及直腸系膜。

1.4.2 臨床病理因素 腫瘤距肛緣距離、腫瘤最大徑、腫瘤侵犯腸管程度由手術(shù)醫(yī)生在標(biāo)本解剖固定前測量并記錄；腫瘤大體類型、組織類型、分化程度及浸潤深度在40%的甲醛溶液中固定后由病理科醫(yī)生取材檢查并記錄；其他臨床病理因素包括患者性別、年齡、術(shù)前癌胚抗原(CEA)水平等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以相對數(shù)表示，采用χ2檢驗；多因素分析采用二分類多元Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率 本組116例直腸癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移24例，總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.7%，T1期、T2期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為3.9%(2/51)、33.8%(22/65)，T1期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于T2期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=15.595，P<0.001)。

2.2 單因素分析 T1、T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、腫瘤最大徑、腫瘤侵犯腸管程度及術(shù)前CEA水平無關(guān)，與腫瘤大體類型、組織類型、分化程度及T分期有關(guān)(P<0.05，見表1)。

表1 T1、T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者臨床病理特征關(guān)系

Table1 Relationship between lymph node metastasis and clinical pathological features in rectal cancer patients with staging T1 to T2

臨床病理因素例數(shù)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移〔n(%)〕陽性 陰性χ2值P值性別06910406 男7714(182)63(818) 女3910(256)29(744)年齡(歲)13380512 ≤4062(333)4(667) 41～605112(235)39(765) >605910(169)49(831)腫瘤距肛緣距離(cm)06480421 >7478(170)39(830) ≤76916(232)53(768)腫瘤最大徑(cm)22340327 <3151(67)14(933) 3～56514(215)51(785) >5369(250)27(750)大體類型68390033 腫塊型465(109)41(891) 潰瘍型398(205)31(795) 浸潤型3111(355)20(645)組織類型77560005 腺癌10016(160)84(840) 黏液腺癌168(500)8(500)分化程度460390000 高分化572(35)55(965) 中分化418(195)33(805) 低分化1814(778)4(222)術(shù)前CEA(μg/L)01790672 ≥54410(227)34(773) <57214(194)58(806)腫瘤侵犯腸管程度(%)12150270 ≥308518(212)67(788) <30316(194)25(806)T分期155950000 T1期512(39)49(961) T2期6522(338)43(662)

注：CEA=癌胚抗原

2.3 多因素分析 以單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的臨床病理因素，即腫瘤大體類型(腫塊型=1、潰瘍型=2、浸潤型=3)、組織類型(腺癌=1、黏液腺癌=2)、分化程度(高分化=1、中分化=2、低分化=3)及T分期(T1期=1、T2期=2)為自變量，以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量(陽性=1、陰性=0)，進(jìn)行二分類多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度及T分期對回歸方程的影響有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 T1、T2期直腸癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移影響因素的多因素Logistic回歸分析

Table2 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for lymph node metastasis in rectal cancer patients staging T1 to T2

βSEWaldχ2值P值OR(95%CI)大體類型06940537166801972002(0698，5741)組織類型05950810053904631812(0370，8868)分化程度12160477650400113374(1325，8590)T分期19060850503200256727(1272，35577)

3 討論

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響直腸癌復(fù)發(fā)和患者生存的重要因素，也是選擇直腸癌治療方案的重要依據(jù)之一[3-5]。經(jīng)肛門局部切除術(shù)是無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期直腸癌目前保留直腸肛門功能理想的手術(shù)方式，因此，術(shù)前準(zhǔn)確判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況至關(guān)重要。由于直腸黏膜層無淋巴管分布，所以，原位(Tis期)直腸癌不發(fā)生淋巴管浸潤和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，經(jīng)肛門局部切除術(shù)可達(dá)到根治性手術(shù)效果。直腸黏膜下層已有淋巴管分布，故癌腫浸潤到黏膜下層時即有發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移的可能。目前，對T1、T2期直腸癌的局部切除適應(yīng)證仍存在爭議[6]，如何更好地評價直腸癌尤其是早期直腸癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況一直是研究的熱點。

目前，用于術(shù)前判斷直腸癌是否發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的方法主要有兩大類，一類是進(jìn)行直腸腔內(nèi)超聲、盆腔MRI等影像學(xué)檢查，另一類是通過對患者原發(fā)腫瘤的浸潤深度、大小、組織類型、分化程度等臨床病理特征來判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。直腸腔內(nèi)超聲被認(rèn)為是目前判斷直腸癌局部分期最準(zhǔn)確的影像學(xué)診斷技術(shù)之一，其判斷腫瘤浸潤深度的準(zhǔn)確率為81.8%，診斷局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率為73%[7]。盆腔MRI對直腸癌術(shù)前分期的判斷準(zhǔn)確率為84.6%，但對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的診斷準(zhǔn)確率僅為39%～95%，不夠理想[8]。由于多種因素的影響，不同學(xué)者發(fā)現(xiàn)的直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素不盡相同，甚至常有矛盾之處。葉建新等[9]認(rèn)為直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移僅與腫瘤浸潤深度有關(guān)，蔡宏等[10]認(rèn)為淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移與結(jié)直腸腫瘤大小相關(guān)，屠世良等[11]認(rèn)為患者年齡、術(shù)前CEA水平及腫瘤浸潤深度、大體類型、分化程度、大小是結(jié)直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素。

此外，受手術(shù)操作技術(shù)、術(shù)后標(biāo)本病理檢查水平及其他因素的影響，腫瘤根治手術(shù)切除標(biāo)本的淋巴結(jié)檢出數(shù)量和檢查數(shù)目相差較大，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況是TNM分期的重要組成部分，判斷淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量的準(zhǔn)確與否決定了TNM分期的準(zhǔn)確性[12]。美國癌癥聯(lián)合會和美國病理學(xué)協(xié)會建議至少需要檢查12枚淋巴結(jié)才能準(zhǔn)確判斷大腸癌的病理分期[13]。本研究納入的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性患者要求送檢12枚以上淋巴結(jié)，符合國際標(biāo)準(zhǔn)，病理分期較準(zhǔn)確，且僅納入T1、T2期直腸癌患者，針對性更強(qiáng)。本研究進(jìn)行的單因素分析結(jié)果顯示，T1、T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與患者的性別、年齡、腫瘤距肛緣距離、腫瘤最大徑、腫瘤侵犯腸管程度及術(shù)前CEA水平無關(guān)，與腫瘤大體類型、組織類型、分化程度及T分期有關(guān)；二分類多元Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度及T分期是T1、T2期直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響因素，這與大多數(shù)研究結(jié)果一致[14-16]。

腫瘤浸潤深度即腫瘤T分期是影響淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最重要的因素已達(dá)成共識[9-11，14]，各期直腸癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率分別為：T1期0～12%，T2期12%～28%，T3～T4期36%～79%[16]。本組116例直腸癌患者總淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為20.7%，T1、T2期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為3.92%、33.8%，T1期患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低于T2期患者。雖然T1、T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯低于T3、T4期直腸癌，但T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率仍在20%以上，而T1期直腸癌亦有一定的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，行局部切除術(shù)的T1、T2期直腸癌患者仍有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能，有可能遺漏癌灶而導(dǎo)致難以挽回的結(jié)局。因此，單獨(dú)采用腫瘤T分期作為直腸癌局部切除術(shù)的適應(yīng)證并不完全合適，應(yīng)進(jìn)一步分析其他與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)的因素。王顥等[14]認(rèn)為應(yīng)對目前沿用的觀察指標(biāo)和判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行重新評估，蔡宏等[10]建議將直腸黏膜下層進(jìn)一步細(xì)分為上、中和下層進(jìn)行研究。有研究發(fā)現(xiàn)，通過三維增強(qiáng)CT檢測腫瘤血管密度[17]、行釓磷維塞三鈉增強(qiáng)MRI[18]、檢測相關(guān)分子標(biāo)記物的表達(dá)[19]等可以提高術(shù)前結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的判斷準(zhǔn)確率，但受檢測技術(shù)、客觀條件等影響，上述檢測方法和觀察指標(biāo)尚處于研究階段，難以在臨床全面開展。直腸癌局部切除術(shù)無法對直腸系膜淋巴結(jié)進(jìn)行有效清掃，是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的最主要原因，但有研究發(fā)現(xiàn)在部分實施了根治性手術(shù)的直腸癌患者中，即使經(jīng)常規(guī)病理學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者仍會發(fā)生轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，分析其原因可能與淋巴道、血道、骨髓中存在微小轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，而常規(guī)病理檢查方法很難發(fā)現(xiàn)[10]。因此，早期直腸癌的轉(zhuǎn)移規(guī)律還有待于進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，腫瘤分化程度和浸潤深度是T1、T2期直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的最主要影響因素，對分化程度較高(高、中分化)的T1期直腸癌可考慮局部切除，但術(shù)前應(yīng)向患者及其家屬充分交待局部切除術(shù)的利弊，術(shù)后需接受嚴(yán)格的隨訪；而對于分化程度差的T1、T2期直腸癌，因淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率和復(fù)發(fā)率較高，局部切除術(shù)只適用于合并嚴(yán)重疾病不能耐受根治性手術(shù)患者。

1 鄭樹.結(jié)直腸腫瘤基礎(chǔ)研究與臨床實踐[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2006：319.

2 American Joint Committee on Cancer.The AJCC Cancer Staging Manual[M].7th ed.New York：Springer Science & Business Media LLC，2010：143-159.

3 易呈浩，葛維挺，黃彥欽，等.1 368例結(jié)直腸癌TNM分期及預(yù)后分析[J].中國腫瘤臨床，2012，39(9)：597-601.

4 李喆，韋軍民.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療[J].中國醫(yī)刊，2012，47(8)：31.

5 周建紅,李桂生,李高峰,等.伊立替康聯(lián)合雷替曲塞在晚期結(jié)直腸癌二線化療中的療效及安全性研究[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(2)：555-557.

6 Charles M，F(xiàn)riel M.Local excision of T1 rectal catleer：where are we now？[J].Dis Colon Rectum，2010，53(9)：1231-1233.

7 傅傳剛，王漢濤，王顥.術(shù)前影像學(xué)檢查對決定直腸癌局部切除的價值[J].中華外科雜志，2008，46(18)：1369-1370.

8 Maslckar S，Beral DL，White JJ，et al.Transanal endoscopic microsurgery：where are we now？[J].Dig Surg，2006，23(1/2)：12-22.

9 葉建新，莊金福，黃永建，等.T2期直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)影響因素[J].中華胃腸外科雜志，2012，15(4)：382-384.

10 蔡宏，莫善兢，王亞農(nóng)，等.早期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)和臨床研究[J].中國實用外科雜志，2006，6(6)：273-276.

11 屠世良，葉再元，鄧高里，等.結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的規(guī)律及其影響因素[J].中華胃腸外科雜志，2007，10(3)：257-260.

12 邵小林，韓洪秋，何小玲，等.淋巴結(jié)檢出數(shù)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移度對Ⅱ～Ⅲ期結(jié)直腸癌患者預(yù)后的影響[J].中華胃腸外科雜志，2011，14(4)：249-253.

13 Choi PW，Yu CS，Jang SJ，et al.Risk factors for lymph node metastasis in submucosal invasive colorectal cancer[J].World J Surg，2008，32(9)：2089-2094.

14 王顥，傅傳剛，柴銳，等.T1、T2期直腸癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及其相關(guān)危險因素分析[J].中華外科雜志，2010，48(13)：968-971.

15 梁國林，周紅見，梁君林，等.直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的多因素分析[J].廣西醫(yī)學(xué)，2010，32(7)：785-787.

16 李曉霞，孫公平，逯曉波，等.經(jīng)肛門局部切除治療直腸癌116例[J].中華普通外科雜志，2010，25(3)：209-212.

17 景陽，孫立波，舒振波，等.術(shù)前CT三維重建血管密度對結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)測價值[J].中華胃腸外科雜志，2013，16(5)：448-450.

18 Lambregts DM，Beets GL，Maas M，et al.Accuracy of gadofosveset-enhanced MRI for nodal staging and restaging in rectal canner[J].Ann Surg，2011，253(3)：539-545.

19 王福龍，萬德森，盧震海，等.T1和T2期結(jié)直腸癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與相關(guān)分子標(biāo)記物表達(dá)的關(guān)系[J].中華腫瘤雜志，2013，35(4)：277-281.