系統性硬化癥合并類風濕關節炎三例并文獻復習

魯芙愛，王 慧，王永福

重疊綜合征(overlap syndrome，OS)指同一患者同時或先后出現兩種或兩種以上的結締組織病(connective tissue diseases，CTD)。CTD主要包括系統性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、類風濕關節炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)、多發性肌炎/皮肌炎(polymyositis/dermatomyositis，PDM)和干燥綜合征(sj?gren syndrome，SS)。CTD中的任何兩種或多種疾病都可能重疊，OS中最常見的為PDM合并SLE或SSc，而SSc合并RA者較為少見，且SSc合并其他CTD時可使患者臨床癥狀加重，易導致肺臟、腎臟、心血管系統、消化系統及關節受累[1]。因此，早期明確SSc患者是否合并其他CTD對于治療方案的選擇及患者預后至關重要。我科近年收治了3例SSc合并RA患者，具有部分特征性臨床共性，經檢索文獻發現此類型的OS報道較少。本文結合這3例患者的診治經過并復習國內外文獻，以提高臨床醫生對此類型OS的認識，為SSc合并RA的診斷及治療提供參考。

1 病例簡介

患者1，女，36歲，因“皮膚遇冷變色10年，皮膚緊硬5年”于2010年8月入住我院。患者10年前無誘因出現雙手掌指關節(MCPJ)以遠皮膚遇冷變色，呈變白-變紫-變紅三相反應，未予重視；5年前出現雙手掌指關節以遠皮膚緊硬，不易捏起，指端點狀潰瘍，診斷為SSc，曾口服甲氨蝶呤片5 mg/周、來氟米特片10 mg/d，療效可，后自行停藥致病情復發。既往史無殊。入院查體：面具臉，鼻尖變尖，張口受限；雙手掌指關節以遠皮膚緊硬，不易捏起，局部皮溫減低，雙手指指墊變薄，雙肺底可聞及爆裂音，雙側手近端指間關節(PIPJ)、掌指關節、腕關節有壓痛，雙手近端指間關節屈曲畸形。實驗室檢查：紅細胞沉降率(ESR)46 mm/h(參考值<15 mm/h)，C反應蛋白(CRP)8.60 mg/L(參考值<8.00 mg/L)，免疫球蛋白A(IgA)4.28 g/L(參考值0.70～4.00 g/L)，免疫球蛋白G(IgG)12.10 g/L(參考值7.00～16.00 g/L)，免疫球蛋白M(IgM)1.42 g/L(參考值0.40～2.30 g/L)；抗核抗體(ANA)1∶100顆粒型；類風濕因子(RF)抗體：IgM-RF>588 U/ml(參考值0～15 U/ml)，IgA-RF>300 U/ml(參考值0～15 U/ml)，IgG-RF >300 U/ml(參考值0～15 U/ml)；抗核周因子(APF)陽性，抗角蛋白抗體(AKA)、抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體、抗RA33抗體均陰性。心臟彩超：肺動脈輕度高壓〔肺動脈收縮壓(PASP)=37 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)〕。肺CT檢查提示雙肺間質性改變。雙手X線檢查見部分關節間隙變窄，雙手小指關節畸形，關節面鄰近骨質密度減低，部分骨質可見囊狀低密度影(見圖1)。診斷為OS(SSc合并RA)、間質性肺病、肺動脈高壓癥。給予潑尼松片25 mg/d口服，環磷酰胺針0.4 g靜脈滴注，1次/2周，依地酸鈣鈉針1.0 g靜脈滴注，1次/d及對癥治療；經治療后患者病情緩解，復查ESR 23 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好轉出院，隨診。

圖1 患者1雙手X線檢查結果

Figure1 Hand X-ray examination of the first patient

患者2，女，56歲，因“皮膚緊硬3年”于2009年7月入住我院。患者3年前無誘因出現皮膚緊硬，累及雙手掌指關節以遠皮膚及顏面，伴有雙手近端指間關節以遠皮膚遇冷變色，呈變白-變紅兩相反應，有疼痛，無腫脹及麻木。曾就診于外院，診斷為SSc，予口服中藥治療效果不理想，為求系統診治而入住我院。既往史：青霉素過敏。入院查體：面具臉，鼻尖變尖，張口受限；雙手掌指關節以遠皮膚緊硬，不易捏起，雙肺可聞及爆裂音，雙手攣縮畸形，雙足第2跖趾騎跨畸形。實驗室檢查：ESR 36 mm/h，CRP<3.36 mg/L，IgA 1.99 g/L，IgG 16.30 g/L，IgM 2.27 g/L；ANA 1∶320核仁型，抗拓撲異構酶抗體(Scl-70抗體)陽性；RF抗體：IgM-RF 233 U/ml，IgA- RF<15 U/ml，IgG-RF<15 U/ml；抗CCP抗體陽性，APF、AKA、抗RA33抗體均陰性。心臟彩超：肺動脈輕度高壓(PASP=42 mm Hg)。肺CT檢查提示雙肺下葉間質性改變。雙手X線檢查見雙手末節指骨部分骨質缺失，周圍軟組織包繞，右手拇指近遠節指骨及左手拇指近遠節指骨、左手示指掌指關節間隙變窄，并見骨質破壞，左手拇指近遠節指骨及示指掌指關節見關節半脫位，雙腕關節骨質見多枚囊性透亮區，雙手骨質密度均減低(見圖2)。診斷為OS(SSc合并RA)、間質性肺病、肺動脈高壓癥。給予潑尼松片25 mg/d口服，環磷酰胺針0.4 g靜脈滴注，1次/2周，依地酸鈣鈉針1.0 g靜脈滴注，1次/d及對癥治療；經治療后患者病情緩解，復查ESR 23 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好轉出院，隨診。

圖2 患者2雙手X線檢查結果

Figure2 Hand X-ray examination of the second patient

患者3，女，55歲，因“雙手遇冷變色20年，皮膚緊硬18年，趾端壞疽3個月”于2010年4月入住我院。患者20年前無誘因出現雙手近端指間關節以遠皮膚遇冷變色，呈變白-變紫-變紅三相反應，伴疼痛，未予重視；18年前上述癥狀加重，并出現雙手掌指關節以遠皮膚緊硬，不易捏起，當時就診于外院診斷為“CTD”，予潑尼松片35 mg/d口服，之后逐漸減量至10 mg/d維持。2010年1月份患者左足第1、3跖趾末端出現破潰、壞死，伴疼痛，自行將潑尼松加量至早15 mg、晚10 mg口服，療效不理想，為求進一步診治而入住我院。既往史無殊。入院查體：面部輕度腫脹，張口受限，雙肺底可聞及爆裂音，雙手近端指間關節以遠皮膚緊硬不易捏起，雙手攣縮畸形，左足第1、3跖趾末端壞疽。實驗室檢查：ESR 23 mm/h，CRP 44.80 mg/L，IgA 2.33 g/L，IgG 6.61 g/L，IgM 1.44 g/L；ANA 1∶320著絲點型，可提取性核抗原(ENA)六項均正常；RF抗體：IgM-RF 84 U/ml，IgA- RF 86 U/ml，IgG-RF 60 U/ml；抗CCP抗體、APF、AKA、抗RA33抗體陽性。心臟彩超：肺動脈輕度高壓(PASP=31 mm Hg)。肺CT檢查提示雙肺下葉間質性改變。雙手X線檢查見雙手關節在位，關節間隙變窄，部分消失，關節面鄰近骨質密度減低，部分骨質可見囊性低密度區(見圖3)。診斷為OS(SSc合并RA)、間質性肺病、肺動脈高壓癥。給予潑尼松片50 mg/d口服，環磷酰胺針0.4 g靜脈滴注，1次/2周，依地酸鈣鈉針1.0 g靜脈滴注，1次/d及對癥治療；經治療后患者病情緩解，復查ESR 11 mm/h，CRP<3.36 mg/L，好轉出院，隨診。

圖3 患者3雙手X線檢查結果

Figure3 Hand X-ray examination of the third patient

2 討論

SSc和RA均是與遺傳和環境等因素有關的自身免疫性疾病，SSc與RA有共同的遺傳基因亞型的表達[2]。RA以關節炎為主要表現，可導致不可逆的關節破壞和嚴重關節功能障礙。SSc雖以血管損害和膠原過度沉著為特征，但關節受累亦較為常見，且可以是SSc的首發癥狀[3]，患者可表現為關節痛、關節炎、腱鞘炎，后期可發展為關節攣縮[4]。關節痛是SSc關節受累的特征表現，手關節受累最先出現[5]。SSc出現關節受累的原因可能與皮膚軟組織纖維化、滑膜炎或合并RA有關[5]。因此，對于出現關節受累癥狀或體征的SSc，需鑒別是SSc相關關節受累表現還是合并RA，這需要臨床醫生了解SSc和RA的臨床、血清學及影像學等方面的特征，以做出正確的診斷。

本組3例患者均有雷諾現象、肢端皮膚緊硬、面具臉、鼻尖變尖、張口受限等體征，患者1和患者3有指(趾)端潰瘍，患者1有雙手指指墊變薄，因此，SSc診斷明確；3例患者病程中雖無典型的RA癥狀，但RA標記性抗體陽性并具有RA比較特征性的雙手X線表現，因此，RA診斷明確，OS診斷成立。單純SSc關節受累一般不出現RF抗體陽性，且雙手X線常表現為指端骨質溶解和鈣質沉著，很少發生關節間隙狹窄及骨質囊變或破壞。

歐洲數據庫中登記的SSc患者中，合并RA的發生率為3.6%[1]，而我國缺乏此方面的統計數據。自身免疫性疾病以女性好發[6]，本組3例患者均為女性，因此，臨床上若遇到女性SSc患者出現關節受累表現，應注意鑒別其是否合并RA，是否為OS。據文獻報道，SSc合并其他CTD時更易出現臟器受累[1]，本組3例患者均伴有間質性肺病和肺動脈高壓癥，與文獻報道相符。因此，早期明確SSc患者是否合并其他CTD并給予積極有效的治療，對于防止嚴重和/或不可逆性并發癥具有重要意義。對于SSc合并RA的患者，若能早診斷早治療，可以阻止患者出現不可逆的關節破壞，有助于保證患者生活質量。

本組3例患者雙手X線表現均符合RA改變，且患者1和患者3關節破壞程度較患者2嚴重，進一步分析3例患者的病歷發現，患者1和患者3均有CRP水平升高，而患者2的CRP水平正常。Carrasco等[7]報道，高水平的CRP與關節破壞嚴重程度相關。因此，臨床上對于CRP水平升高的SSc患者，一定要注意其是否有關節受累表現及是否合并RA，早期篩查RA相關項目，以免造成漏診。

單純SSc關節受累最常見的表現是肢端骨質溶解、鈣質沉著和屈曲攣縮，關節間隙狹窄及骨質破壞少見[8]，而合并RA者則主要表現為骨質破壞、關節間隙狹窄甚至融合，幾乎不會出現肢端骨質溶解。本組3例患者經雙手X線檢查發現，除肢端骨質溶解外，還可見關節間隙狹窄和骨質囊狀侵蝕破壞，患者1和患者3還見到腕關節的融合，這些都是RA典型的關節受累表現。因此，X線檢查有助于鑒別SSc合并RA與單純SSc關節受累。但部分SSc患者早期即有明顯的關節受累表現，而手部X線檢查卻為陰性，此時需進行手部MRI檢查。雖然X線檢查對骨的顯像較為敏感，但對早期軟骨及骨質破壞的檢出率僅為MRI的10%～15%。研究表明，SSc相關的關節病，手部MRI主要表現為小血管炎(手指小血管壁毛糙、顯影較淡或不顯影)、周圍組織炎癥(包括腱鞘炎)[9]，而無骨髓水腫或骨侵蝕表現[10]；若合并RA，則早期手部MRI除了周圍組織炎癥表現外，還有滑膜炎、滑膜增生、骨髓水腫、軟骨及骨質破壞表現[11]。Chitale等[10]報道，手部超聲檢查對OS的鑒別診斷亦有幫助，但敏感度和特異度較MRI差。

Zimmermann等[12]報道，ANA的核仁型(ATA)和著絲點型(ACA)是與SSc相關的典型的ANA核型，但SSc合并RA患者的ANA核型尚不確定。本組3例患者ANA均為陽性，其中患者1為斑點型，患者2為核仁型(ATA)，患者3為著絲點型(ACA)。因此，ANA核型能否作為診斷SSc合并RA的依據仍需進一步研究驗證。Zimmermann等[12]還認為SSc合并RA患者可同時出現ACA和hnRNP-A2/RA33抗體的陽性。

SSc合并RA患者中約有50%會出現RF抗體陽性，且RF抗體滴度與SSc合并RA的診斷無關[13]；SSc患者抗CCP抗體陽性率約為9.1%[14]，且其滴度水平在SSc合并RA患者中較單純SSc關節受累患者明顯升高，而幾乎所有存在高滴度抗CCP抗體的SSc合并RA患者均合并間質性肺病[15]。因此，RF抗體和抗CCP抗體可作為鑒別SSc合并RA與單純SSc關節受累的可靠指標[5]。本組3例患者RF抗體全部或部分陽性且均合并間質性肺病，患者2和患者3抗CCP抗體均為陽性。對于SSc合并RA，除了RF抗體和抗CCP抗體，其他與RA相關的自身抗體亦可幫助診斷RA[5]，APF、AKA及hnRNP-A2/RA33抗體都是診斷RA的標記性抗體[7]。本組患者1和患者3的APF陽性，患者3的AKA及hnRNP-A2/RA33抗體陽性。但目前國內外關于APF、AKA對SSc合并RA的診斷價值研究報道較少。Zimmermann等[12]報道，單純SSc關節受累患者hnRNP-A2/RA33抗體也可出現陽性，但其陽性率要遠低于RA或SSc合并RA患者。

治療方面，目前尚無新的SSc合并RA治療方案，其治療主要依據RA治療方案，甲氨蝶呤、來氟米特及環孢素均可選擇應用[4]。對于合并間質性肺病患者，糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療是有效的[16]，且臨床建議免疫抑制劑首選環磷酰胺。此外，生物制劑TNF-α拮抗劑亦可作為SSc合并RA及單純SSc的治療方案[4]；Elhai等[17]報道，用于治療RA的托珠單抗注射液或阿巴他塞注射液治療SSc合并RA或SSc合并多關節炎患者也是安全和有效的。本組3例患者均給予糖皮質激素聯合環磷酰胺治療，效果良好，有利于降低患者ESR、CRP等，及時控制了病情進展。

綜上所述，OS中SSc合并RA較為少見，臨床醫生對其關注較少，本文通過分析3例SSc合并RA患者的診治經過并復習文獻，希望借以提高臨床醫生對該病的重視，加深了解。臨床上對于無典型關節癥狀的SSc患者，要積極篩查RF抗體、抗CCP抗體等免疫學指標，而對于有關節癥狀的SSc患者，除血清免疫學檢查外，還要進行雙手及腕關節的影像學檢查，必要時行MRI檢查，以早期診斷早期治療，避免嚴重和/或不可逆性并發癥的發生。

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