吸煙與慢性阻塞性肺疾病患者胰島素抵抗的相關性研究

薛旗山，閆春良，雷 蕓，聶曉莉，張慧娟，任冠軍

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性下降，即正常劑量的胰島素產生低于其正常生物學效應的一種狀態(tài)。慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者內分泌系統(tǒng)功能的變化近年來引起了國內外學者的關注，COPD患者糖耐量降低、胰島B細胞分泌不足均已得到證實，但吸煙對COPD患者胰島素抵抗影響的研究鮮見報道。本研究旨在探討吸煙對COPD患者胰島素抵抗的影響，以及吸煙總量與胰島素抵抗的發(fā)生是否具有劑量反應關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月—2013年5月在北京航天總醫(yī)院就診的COPD患者114例，其中吸煙者75例(吸煙組)，不吸煙者39例(非吸煙組)。COPD患者診斷分期分級均參照中華醫(yī)學會呼吸病學分會制定的標準執(zhí)行[1]。入選患者均已排除支氣管擴張、間質性肺炎等其他慢性肺部疾病，排除糖尿病、重大肝腎疾病及甲狀腺功能亢進、庫欣綜合征等影響血糖代謝的疾病。對照組為同期本院不吸煙的體檢健康者26例。3組受試者的年齡、性別間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表1)。

1.2 研究方法

1.2.1 吸煙指標 記錄既往史及吸煙情況。按WHO有關吸煙調查方法標準建議規(guī)定：將每天吸煙1支以上持續(xù)吸煙1年以上定義為吸煙。吸煙指標：吸煙與否、起始吸煙年齡、吸煙種類、吸煙量及戒煙年限等，吸煙指數=每日吸煙量(支)×煙齡(年)。將吸煙組患者再根據吸煙指數分為吸煙指數≥600支/年亞組和吸煙指數<600支/年亞組。

1.2.2 肺功能檢查 3組受試者均在治療前使用德國康訊肺功能儀行肺功能檢查，記錄第1秒用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)，FEV1占預計值百分比(FEV1%)。

1.2.3 靜脈血快速C反應蛋白(CRP)檢測 取肘靜脈血2 ml置于EDTA-K3抗凝管內，采用全自動分析儀免疫比濁法測定CRP水平。CRP參考值為0～15 mg/L。

1.2.4 血糖和血脂指標檢測 標準化禁食12 h以上，抽取靜脈血，以全自動分析儀測定空腹血糖(FBG)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)，以電化學發(fā)光法測定空腹胰島素(FINS)。以上檢測方法嚴格按照實驗操作說明書要求進行。采用穩(wěn)態(tài)模型評價胰島素抵抗指數(HOMA-IR)[2]，HOMA-IR=〔空腹血糖(mmol/L)×空腹胰島素(pmol/L)/6.965〕/22.5，以HOMA-IR≥2.69為胰島素抵抗，以HOMA-IR<2.69為胰島素敏感[2]。

1.2.5 尿微量清蛋白(MALB)檢測 使用自動臨床化學分析儀，以免疫放射比濁定量法測定，參考值0～22 mg/L。

2 結果

2.1 3組受試者FEV1%與FEV1/FVC間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，吸煙組較非吸煙組FEV1%、FEV1/FVC下降，兩組均較對照組FEV1%、FEV1/FVC下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表1)。

2.2 3組受試者CRP、TG、MALB水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。其中，吸煙組較非吸煙組的CRP、TG、MALB升高，兩組均較對照組CRP、TG、MALB升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3組受試者TC水平間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，見表2)。

表1 3組受試者臨床資料比較

注：▲為χ2值；與對照組比較，*P<0.05；與非吸煙組比較，△P<0.05；FEV1%=第1秒用力呼氣末容積占預計值百分比，FVC=用力肺活量

表2 3組受試者CRP、TG、TC、MALB水平比較

注：與對照組比較，*P<0.05；與非吸煙組比較，△P<0.05；CRP=C反應蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，MALB=尿微量清蛋白

2.3 吸煙指數≥600支/年亞組和吸煙指數<600支/年亞組FBG、FINS、HOMA-IR及胰島素抵抗發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且均高于對照組和非吸煙組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，見表3)。

表3 各組受試者FBG、FINS、HOMA-IR及胰島素抵抗發(fā)生率比較

Table3 Comparison of FBG，FINS，HOMA-IR，incidences of IR in the three groups

組別例數FBG(mmol/L)FINS(pmol/L)HOMA-IR胰島素抵抗發(fā)生率〔n(%)〕對照組26410±0786913±554155±0191(384)非吸煙組39486±0928512±682214±0237(1794)吸煙組 吸煙指數<600支/年亞組41521±098△▲9894±816△▲229±032△▲13(3170)△▲ 吸煙指數≥600支/年亞組34566±132?△▲10946±1125?△▲257±045?△▲14(4117)?△▲F(χ2)值1031115286578537018☆P值<005<005<005<005

注：☆為χ2值；與吸煙指數<600支/年亞組比較，*P<0.05；與非吸煙組比較，△P<0.05；與對照組比較，▲P<0.05；FBG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數

3 討論

COPD是一種以氣流受限為特征的疾病[3]，其病變不僅累計肺部，還具有全身炎癥特征，COPD患者胰島素抵抗的研究引起了國內外學者的關注，胰島素抵抗作為人類多種復雜疾病發(fā)病機制的共同基礎受到越來越多的重視，胰島素抵抗的發(fā)生、發(fā)展與吸煙也密切相關[4]。

吸煙總量能客觀反映吸煙對機體的長期影響，本研究吸煙組COPD患者較非吸煙組、對照組FEV1%、FEV1/FVC均明顯降低，且吸煙指數≥600支/年亞組患者較吸煙指數<600支/年亞組及非吸煙組患者的FBG、FINS、HOMA-IR及胰島素抵抗發(fā)生率明顯升高，提示胰島素抵抗發(fā)生風險與吸煙總量相關。Al Mutairi等[5]研究顯示，在吸煙、患有哮喘及COPD患者中，胰島素抵抗與FEV1%、FEV1/FVC呈負相關，與BMI、HOMA-IR呈正相關，本研究結果與其一致。吸煙對COPD患者胰島素抵抗影響的確切機制還不清楚，推測可能與吸煙可導致腹型肥胖和系統(tǒng)慢性炎癥有關。長期吸煙可以導致胰島素清除率降低，煙草中的尼古丁可直接損害胰島B細胞和胰島素受體的敏感性[6]。長期吸煙者胰島素介導的葡萄糖代謝的氧化與非氧化通路均顯著減弱，血漿游離脂肪酸水平及脂類代謝率較少被胰島素所抑制，且胰島素介導的總的葡萄糖代謝率與吸煙量呈負相關[7]，因此吸煙可能損壞葡萄糖信號傳遞、葡萄糖轉運以及葡萄糖磷酸化等早期作用步驟，或損壞同時啟動的葡萄糖代謝的其他生化通路，結果引起胰島素敏感性降低，導致胰島素抵抗。

COPD屬于慢性炎癥性疾病，與其相關的細胞因子，如腫瘤壞死因子、白介素6、白介素8等在糖尿病的發(fā)生與發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用。炎癥可能是二者共同的發(fā)病機制[8]。Gan等[9]通過Meta分析顯示，COPD患者循環(huán)中白細胞計數、CRP、腫瘤壞死因子-α、纖維蛋白原水平均顯著增高，說明COPD患者體內存在持續(xù)的炎癥。Abdella等[10]研究證實了瘦素、CRP與代謝綜合征、胰島素抵抗關系密切，提示COPD與代謝綜合征存在一定的相關性。本研究中吸煙組和非吸煙組的COPD患者CRP、TG、MALB均較對照組明顯升高，提示吸煙加重了COPD患者體內的炎癥與糖代謝紊亂。分析原因，認為可能與吸煙引發(fā)的脂代謝紊亂有關，尤其是高TG血癥可引發(fā)脂毒性，并引發(fā)脂肪組織的再分布，形成中心性肥胖，造成胰島素受體減少而導致胰島素抵抗。

MALB是胰島素抵抗的一個重要特征[11]。本研究中COPD患者的MALB明顯升高，并且吸煙組明顯高于非吸煙組，也提示吸煙可能加重了COPD的胰島素抵抗。分析其原因，認為COPD患者長期的缺氧狀態(tài)直接影響胰腺細胞的功能，使B細胞膜上的葡萄糖受體發(fā)生障礙，對正常水平的血糖反應遲鈍，阻止胰島素的釋放；缺氧還可影響肝臟功能，對胰島素、抗胰島素激素的滅活、葡萄糖攝取能力下降，糖負荷后易出現高血糖、高胰島素血癥。而胰島素選擇性增加腎小球過濾膜的通透性，清蛋白濾過增多，還可直接作用于出球小動脈，加重腎小球高濾過、高灌注狀態(tài)。

綜上所述，吸煙是COPD患者發(fā)生胰島素抵抗的獨立危險因素之一，吸煙累積量越高，發(fā)生胰島素抵抗的風險越大，但吸煙引發(fā)COPD發(fā)生胰島素抵抗風險增加的機制尚待進一步研究，在對COPD患者的綜合治療中，進行早期戒煙干預、針對胰島素抵抗和相關代謝紊亂的綜合治療，對提高COPD患者的預后意義重大。

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2 Zhao LP,Lü AK,Shen WF,et al.Influence of insulin resistance on long-term outcomes in patients[J].Chin Med J(Engl)，2010，123(6):651-657.

3 陳望月，鄭碧霞，程德云.慢性阻塞性肺疾病的表型及其意義[J].臨床薈萃，2013，28(8)：934-937.

4 Chiolero A,Faeh D,Paccaud F,et al.Consequences of smoking for body weight,body fat distribution,and insulin resistance[J].Am J Clin Nutr,2008,87(4):801-809.

5 Al Mutairi SS,Mojiminiyi OA,Shihab-Eldeen A，et al.Putative roles of circulating resistin in patients with asthma,COPD and cigarette smokers[J].Dis Markers，2011,31(1):1-7.doi:10.3233/DMA-2011-0793.

6 程林華,劉建萍.被動吸煙與2型糖尿病的關系[J].醫(yī)學綜述，2014，20(9):1632-1634.

7 Eliasson B,Taskinen MR,Smith U.Long-term use of nicotine gum is associated with hyperinsulinemia and insulin resistance[J].Circulation，1996，94(5):878-81.

8 Sevenoaks MJ,Stockley RA.Chronic obstructive pulmonary disease,inflammation and co-morbidity-a common inflammatory phenotype? [J].Respir Res,2006,7:70.

9 Gan WQ,Man SE,Senthilselvan A,et al.Association between chronic obstructive pulmonary disease and systemic inflammation:a systematic review and a meta-analysis[J].Thorax,2004,59(7):574-580.

10 Abdella NA,Mojiminiiyi OA,Moussa MA,et al.Plasma leptin concentration in patients with type 2 diabetes relationship to cardiovascular disease risk factors and insulin resistanca[J].Diabet Med,2005,22(3):278-285.

11 Pedrinelli R,Dell′Omol G,Peno G,et al.Non-diabetic microalbu minuria,endothelial dysfunction and cardiovascular disease[J].Vasc Med,2001,6(4):257-264.