國際預(yù)后指數(shù)與套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)對套細(xì)胞淋巴瘤患者預(yù)測效能的對比分析

黃艷平，黃錦雄，韋 夙，韋 敏，楊飛燕

套細(xì)胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma，MCL)起源于淋巴結(jié)濾泡套區(qū)內(nèi)的小B細(xì)胞，2001年WHO將MCL分類為一類獨(dú)立的淋巴瘤[1]，其占非霍奇金淋巴瘤的2%～6%，具有獨(dú)特的生物學(xué)特征，兼有惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的最差特征。MCL老年多見，中位發(fā)病年齡>50歲，男多于女，男女發(fā)病比例為2～6∶1。MCL發(fā)現(xiàn)時多為晚期，常侵犯骨髓、脾及胃腸道，中位生存時間為3～5年，伴有骨髓侵犯者預(yù)后不佳[2-6]。國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)作為判斷侵襲性淋巴瘤預(yù)后的重要指標(biāo)已廣泛應(yīng)用于臨床，2008年Hoster等[7]提出了套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(mantle cell lymphoma international prognostic index，MIPI)，認(rèn)為MIPI較IPI對于進(jìn)展期MCL患者總生存時間的評估作用更強(qiáng)。本研究旨在對比IPI與MIPI對MCL患者的預(yù)測價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集廣西柳州市人民醫(yī)院2001年12月—2011年12月收治的MCL患者21例，MCL診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年WHO分類標(biāo)準(zhǔn)[1]，部分患者經(jīng)廣西柳州市人民醫(yī)院及四川大學(xué)華西醫(yī)院病理科共同診斷。21例MCL患者中，男15例，女6例，男女比例為2.5∶1；年齡20～80歲，中位年齡55歲，≥60歲者11例；體能狀態(tài)(ECOG)評分≥2分者13例；結(jié)外受累部位：骨髓10例、脾8例、胃3例、鼻咽部2例、縱隔2例、肺1例、子宮及卵巢1例、皮膚1例；初診Ann Arbor臨床分期：Ⅰ期2例、Ⅱ期2例、Ⅲ期6例、Ⅳ期11例；血象：白細(xì)胞計數(shù)≥10.0×109/L者9例。

1.2 IPI評分標(biāo)準(zhǔn)[2]年齡≥60歲計1分，乳酸脫氫酶(LDH)≥參考值計1分，ECOG評分≥2分計1分，Ann Arbor分期為Ⅲ期或Ⅳ期計1分，結(jié)外受累部位>1個計1分，否則均計為0分。以上5項計分相加總分0～1分為低危，2分為低中危，3分為高中危，4～5分為高危。

1.3 MIPI評分標(biāo)準(zhǔn)[7]年齡<50歲計0分，50～59歲計1分，60～69歲計2分，≥70歲計3分；ECOG評分0～1分計0分，2～4分計2分；LDH<0.67倍參考值計0分，0.67～0.99倍參考值計1分，1.00～1.49倍參考值計2分，≥1.50倍參考值計3分；白細(xì)胞計數(shù)<6.70×109/L計0分，(6.70～9.99)×109/L計1分，(10.00～14.99)×109/L計2分，≥15.00×109/L計3分。以上4項計分相加總分0～3分為低危，4～5分為中危，6～11分為高危。

2 結(jié)果

2.1 IPI評分與MIPI評分結(jié)果 IPI評分結(jié)果：低危3例，低中危5例，高中危8例，高危5例；MIPI評分結(jié)果：低危6例，中危4例，高危11例。Kappa檢驗結(jié)果顯示，IPI評分與MIPI評分一致性較好(Kappa=0.547，P=0.010，見表1)。

表1 IPI評分與MIPI評分結(jié)果(例)

2.2 不同臨床特征MCL患者總生存時間比較 所有患者隨訪至2013-05-30，隨訪時間為3～120個月，中位隨訪時間為32個月；2例失訪，8例存活，11例死亡。不同性別、年齡、LDH、MIPI評分及有無B癥狀、有無骨髓侵犯MCL患者總生存時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；不同IPI評分MCL患者總生存時間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

Table2 Comparison of overall survival time in MCL patients with different clinical features

臨床特征例數(shù)總體生存時間(月)log-rankχ2值P值性別1.5450.214 男1567.5±15.4 女637.8±16.0年齡(歲)2.6500.104 <601073.1±16.4 ≥601125.1±4.9LDH(U/L)2.9380.087 <2401173.6±15.8 ≥2401035.6±13.5IPI評分7.2140.027 低危+低中危881.8±16.9 高中危831.6±4.2 高危515.0±6.1MIPI評分5.8590.053 低危690.4±16.5 中危428.3±5.8 高危1123.4±4.4骨髓侵犯2.7830.095 有1023.4±4.3 無1172.6±15.4B癥狀3.6750.055 有1229.2±6.8 無985.8±16.0

注：LDH=乳酸脫氫酶，IPI評分=國際預(yù)后指數(shù)評分，MIPI評分=套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)

3 討論

隨著分子靶向治療藥物如美羅華等的應(yīng)用及基因檢測技術(shù)的完善，起初針對彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤提出的IPI逐漸受到挑戰(zhàn)[2]。MCL具有獨(dú)特的生物學(xué)特性，2008年Hoster等[7]通過綜合分析3項隨機(jī)對照臨床試驗的數(shù)據(jù)，提出了MIPI并認(rèn)為其較IPI對MCL患者總體生存率的評估作用更強(qiáng)，該指數(shù)包括年齡、ECOG評分、LDH水平、外周血白細(xì)胞計數(shù)4個方面。Hoster等[7]分別采用IPI、濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)(FLIPI)及MIPI對MCL患者進(jìn)行評分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IPI評分結(jié)果中低中危組與高中危組患者共占MCL患者的2/3以上，但兩組總生存時間無明顯差異，預(yù)測的MCL患者總生存時間存在偏差；FLIPI評分結(jié)果中低危組、中危組、高危組總生存時間亦無明顯差異，對MCL患者總生存時間的預(yù)測效能更差；MIPI評分結(jié)果中低危組、中危組、高危組總生存時間的中位數(shù)分別為90、51、29個月，差異明顯，對MCL患者總生存時間的預(yù)測效能較好；相關(guān)性研究表明，IPI評分、FLIPI評分與結(jié)外受累部位數(shù)量、淋巴結(jié)侵犯數(shù)量無關(guān)，F(xiàn)LIPI評分與ECOG無關(guān)。但Hoster等[7]的研究僅納入了Ⅲ、Ⅳ期MCL患者，未納入Ⅰ、Ⅱ期MCL患者，因此，其研究結(jié)果受到了Shah等[8]的質(zhì)疑。Shah等[8]主要是對Hoster等[7]研究的不同源性分組提出了疑問，認(rèn)為對于使用R-Hyer-CVAD/MA方案化療的MCL患者，MIPI并不能作為預(yù)測總生存時間的獨(dú)立指標(biāo)。van de Schans等[9]對Hoster等[7]提出的MIPI進(jìn)行了補(bǔ)充，認(rèn)為增加性別和B癥狀兩個指標(biāo)可提高M(jìn)IPI對MCL患者總生存時間的預(yù)測效能；其研究結(jié)果顯示，增加性別和B癥狀后，MIPI評分結(jié)果中低危組、中危組、高危組總生存時間的中位數(shù)分別為90、29、6個月。Budde等[10]對多個研究中心118例接受大劑量化療及自體造血干細(xì)胞移植的首診MCL患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，治療后2.5年內(nèi)MIPI評分結(jié)果中低危組、中危組、高危組總體生存率分別為96%、60%、32%，認(rèn)為即使在自體造血干細(xì)胞移植前給予強(qiáng)化治療也不能延長MCL患者總生存時間，認(rèn)同MIPI評分。Hoster等[11]的最新研究結(jié)果證明，MIPI可獨(dú)立地用于MCL患者治療失敗時間(TTF)的預(yù)測。

此外，Hoster等[7]還提出細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67可獨(dú)立于MIPI對MCL患者進(jìn)行總生存時間的預(yù)測，且其對總生存時間的預(yù)測效能較MIPI更好；Ki-67>40%提示疾病侵襲性強(qiáng)、可能需要高強(qiáng)度化療，Ki-67<10%提示疾病相對表現(xiàn)為惰性，疾病發(fā)展較慢，患者生存時間長。李敏等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Ki-67>40%提示MCL患者預(yù)后不良，增殖活躍的腫瘤細(xì)胞具有更強(qiáng)的侵襲生長能力及不良的臨床生物學(xué)行為。在此基礎(chǔ)上，2010年Geisler等[13]提出了套細(xì)胞淋巴瘤生物學(xué)預(yù)后指數(shù)(MIPIb)，該指數(shù)對普通化療、強(qiáng)化治療及自體造血干細(xì)胞移植患者(特別是高?；颊?均具有較好的預(yù)測效能。另有研究表明，微小殘留病變可作為MCL患者的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[5]。

本研究結(jié)果顯示，IPI評分結(jié)果中低危3例、低中危5例、高中危8例、高危5例，MIPI評分結(jié)果中低危6例、中危4例、高危11例，Kappa檢驗結(jié)果顯示兩者具有較好的一致性；但不同IPI評分MCL患者總生存時間存在明顯差異，而不同MIPI評分MCL患者總生存時間無明顯差異。因此，本研究并未發(fā)現(xiàn)MIPI較IPI對MCL患者總生存時間的預(yù)測效能更好，分析其原因可能與本組患者中部分有骨髓侵犯者外周血白細(xì)胞計數(shù)并未見相應(yīng)增高有關(guān)，有待進(jìn)一步研究。此外，本研究亦未發(fā)現(xiàn)有無B癥狀及有無骨髓侵犯的MCL患者總生存時間存在差異，可能與本研究樣本量較小有關(guān)。本組患者中有骨髓侵犯者10例，骨髓侵犯發(fā)生率為47.6%，與國內(nèi)外文獻(xiàn)報道相似[3，6-7]。有骨髓侵犯的MCL患者老年多見，體能狀態(tài)差，合并癥多，化療耐受性差，治療效果差，生存期短，預(yù)后差，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療可能延長其生存時間。

總之，MCL兼有惰性淋巴瘤和侵襲性淋巴瘤的最差特征，骨髓侵犯多見，確診時已多為Ⅲ～Ⅳ期，至今尚無有效的治愈方法，預(yù)后極差，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療有可能延長其生存時間。IPI與MIPI一致性較好，但本研究并未發(fā)現(xiàn)MIPI較IPI對MCL患者總生存時間的預(yù)測效能更好，進(jìn)一步尋找MCL的細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)等預(yù)后指標(biāo)，完善強(qiáng)化治療方案及研究新的靶向治療藥物尤為迫切。

1 阮長耿.現(xiàn)代血液病診斷治療學(xué)[M].安徽：安徽科學(xué)技術(shù)出版社，2007：361-365.

2 A predictive model for aggressive non-Hodgkin′s lymphoma.The International Non-Hodgkin′s lymphoma Prognostic Factors Project[J].N Engl J Med，1993，329(14)：987-994.

3 Ying ZT，Zheng W，Wang XP，et al.The clinical features，therapeutic responses and prognosis of the patients with mantle cell lymphoma[J].Chin J Cancer，2012，31(7)：348-353.

4 張海溪，徐娟，劉霆，等.套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征及生存預(yù)后分析[J].中華血液學(xué)雜志，2011，32(4)：231-235.

5 Pott C，Hoster E，Delfau-Larue MH，et al.Molecular remission is an independent predictor of clinical outcome in patients with mantle cell lymphoma after combined immunochemotherapy：a European MCL intergroup study[J].Blood，2010，115(16)：3215-3223.

6 何鴻鳴，楊瑜，周衍，等.41例套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床特征及預(yù)后分析[J].中國癌癥雜志，2011，21(10)：789-793.

7 Hoster E，Dreyling M，Klapper W，et al.A new prognostic index(MIPI)for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma[J].Blood，2008，111(2)：558-565.

8 Shah JJ，F(xiàn)ayad L，Romaguera J.Mantle Cell International Prognostic Index(MIPI)not prognostic after R-hyer-CVAD[J].Blood，2008，112(6)：2583-2584.

9 van de Schans SA,Janssen-Heijnen ML,Nijziel MR，et al.Validation，revision and extension of the Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index in a population-based setting[J].Haematologica，2010，95(9)：1503-1509.

10 Budde LE,Guthrie KA,Till BG，et al.Mantle cell lymphoma international prognostic index but not pretransplantation induction regimen predicts survival for patients with mantle-cell lymphoma receiving high dose therapy and autologous stem-cell transplantation[J].J Clin Oncol，2011，29(22)：3023-3029.

11 Hoster E,Klapper W,Hermine O,et al.Confirmation of the mantle-cell lymphoma international prognostic index in randomized trial of the European mantle-cell lymphoma network[J].J Clin Oncol，2014，32(13):1338-1346.[Epub 2014 Mar 31]

12 李敏,王小燕,薛學(xué)敏，等.114例套細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床病理學(xué)及分子遺傳學(xué)特征研究[J].中華血液學(xué)雜志，2012，33(9):738-742.

13 Geisler CH,Kolstad A,Laurell A,et al.The Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index(MIPI)is superior to the International Prognostic Index(IPI)in predicting survival following intensive first-line immunochemotherapy and autologous stem cell transplantation(ASCT)[J].Blood，2010，115(8)：1530-1533.