燒傷皮膚再生醫療技術治療糖尿病足部潰瘍療效的系統評價

吳標良，唐乾利，馮 烈，李金桂，王民登

糖尿病足是糖尿病的嚴重并發癥，是糖尿病患者致殘、致死的重要原因之一。有資料顯示,糖尿病患者下肢截肢率較普通人群高15～40 倍[1]。糖尿病足成因復雜，涉及血管、神經損傷等多種因素，目前尚無特效治療方法，合理處置潰瘍創面是治療的關鍵。燒傷皮膚再生醫療技術〔濕潤暴露療法/濕潤燒傷膏(MEBT/MEBO)〕是以MEBO為治療藥物、以MEBT為治療原則的潰瘍治療術，在臨床中廣泛應用于慢性難愈性創面，包括燒傷、糖尿病足、復發性口腔潰瘍、神經性潰瘍等的治療，均取得了較好療效[2-4]。為全面了解MEBT/MEBO治療糖尿病足的臨床療效，本研究對MEBT/MEBO治療糖尿病足的文獻進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻納入標準 (1)研究類型為隨機對照試驗(RCT)；(2)研究對象為糖尿病足患者；(3)試驗組干預措施為以MEBO為主要創面外用藥物、使用MEBT處理創面，對照組采用其他創面處理法。

1.2 文獻排除標準 (1)重復檢出或發表的文獻;(2)個案報道或專家經驗報道;(3)對照組亦使用MEBO;(4)治療中MEBO僅為輔助用藥。

1.3 觀察結局指標 主要指標：治療有效的例數。治療有效的定義為：創面縮小>40%，滲出減少，肉芽組織增生等。次要指標：不良反應發生率及因不良反應而導致退出或失訪的例數。

1.4 檢索策略 英文數據庫以“randomized controlled trial”“MEBT/MEBO”“MEBO”“Diabetic foot”為檢索詞檢索 Medline、EMBase、Cochrane圖書館臨床試驗資料庫，中文數據庫以“隨機對照試驗”“皮膚再生醫療技術”“濕潤燒傷膏”“糖尿病足”為檢索詞檢索中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普數據庫和萬方數字化期刊群，并手工檢索相關領域其他雜志；同時對已檢索文獻中的參考文獻進行二次檢索。檢索不受語種限制，檢索時間為數據庫創建時間至2014年4月。

1.5 評價方法

1.5.1 文獻的篩選 由2位評價者依次閱讀文題、摘要，RCT文獻閱讀全文，評價文獻質量；意見不同時通過討論或由第三位評價者決定。

1.5.2 文獻質量評價 參考Cochrane Reviewer′s Handbook 5.0及參考文獻[5]所描述的評估納入研究偏倚的方法，根據隨機分配方法、盲法、隱蔽分組、數據完整性、損耗性偏倚等指標描述情況分為A(是)、B(不清楚)、C(否)3個層次，然后對文獻進行評價分級：A級為低度偏倚，各評價條目均為A，所有評價指標均有詳細描述；B級為中度偏倚，1個條目或多個條目為B，所有評價指標中至少有1項指標提及但未詳細描述；C級為高度偏倚，有1個條目或多個條目為C，所有評價指標中至少1項指標為不充分或未使用。

1.6 統計學方法 采用RevMan5.1 軟件進行統計分析，二分類變量采用比值比(OR)及其95%CI表示。納入文獻無統計學異質性(P≥0.1,I2≤50%)采用固定效應模型進行Meta 分析，納入文獻有統計學異質性(P<0.1，I2>50%)采用隨機效應模型進行Meta分析，并采用亞組分析檢驗異質性來源；使用倒漏斗圖檢驗文獻的發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 初步檢出文獻1 339篇，經閱讀文題和摘要后初篩出105篇，閱讀全文后再次篩選出62篇，排除其中52篇(5篇對照組亦使用MEBO，8篇數據不全，39篇為重復性研究或沒有本系統評價所需指標)后最終納入 10篇文獻進行系統評價。文獻篩選流程圖見圖1。納入的10篇文獻中1篇為中英文對照文獻[6]，9篇為中文文獻[7-15]。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flow chart of articile screening

2.2 納入文獻的基本特征 納入的10篇文獻共包含668例患者；觀察周期最長為24周[6]，最短為2周[8]，1篇文獻[10]未報告試驗觀察期；主要觀察足部創面愈合情況，以創面情況較治療前好轉視為治療有效，具體定義同上。試驗組以MEBO為主要外用藥物，采用MEBT為主要治療方法，其中5篇文獻[8,10-13]試驗組在MEBO基礎上加用了其他外用藥物。對照組主要采用傳統的外用慶大霉素、胰島素、0.9%氯化鈉溶液等常規方法處理創面，1篇文獻[7]采用了重組牛堿性生長因子外敷，1篇文獻[10]采用了醋酸洗必泰濕敷，1篇文獻[11]加用了654-2外敷(見表1)。僅1篇文獻[6]報告14例(試驗組6例，對照組8例)患者失訪，其他10篇文獻均未提及失訪。

表1 納入文獻的基本特征Table 1 The basic characteristics of included literatures

2.3 納入文獻的質量評估

2.3.1 隨機分配方法 10篇文獻均提及采用隨機分配的方法，但僅有1篇文獻[6]提及了具體的分配方法，發生選擇性偏倚的可能性低；其余文獻均未提及具體分配方法，發生選擇性偏倚的可能性為中度。

2.3.2 分配隱藏 僅1篇文獻[6]描述了分配隱藏方法，發生選擇性偏倚的可能性低；其余文獻未描述具體的分配隱藏方法，發生選擇性偏倚的可能性為中度。

2.3.3 盲法 1篇文獻[6]提及了具體實施盲法，采用單模擬方式，故發生實施偏倚和測量偏倚的可能性低；其余文獻未描述盲法實施情況，發生偏倚的可能性為中度。

2.3.4 數據的完整性 1篇文獻[10]未提供具體試驗觀察期，發生偏倚的可能性為高度； 其余文獻數據均完整，因數據不全發生偏倚的可能性低。

2.3.5 選擇性報告結果 納入文獻均無選擇性報告結果，因此發生偏倚的可能性低。

2.3.6 損耗性偏倚評估 納入文獻的失訪率/剔除率/ 退出率均低于 10%，發生損耗性偏倚的可能性低。

2.3.7 文獻質量評價 除上述外，再次評估納入文獻無其他偏倚的可能性。納入文獻中1篇文獻[6]質量為A級，8篇文獻[7-9,11-15]為B級，1篇文獻為C級[10](見表2)。

表2 納入文獻質量評價Table 2 Quality assessment of included literatures

2.4 療效評價

2.4.1 MEBT/MEBO治療糖尿病足部潰瘍療效的Meta分析 異質性檢驗顯示P=0.56，I2=0%，說明納入文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型計算合并效應量，結果顯示采用MEBT/MEBO為主處理創面的療效優于對照組〔OR=3.94，95%CI(2.30,6.77)，P<0.000 01,見圖2〕。

2.4.2 亞組分析

2.4.2.1 MEBT/MEBO與常規換藥方法療效比較 6篇文獻[6,8-9,12,14-15]試驗組采用MEBO/MEBT處理創面(或結合常規方法)，對照組采用常規方法(包括使用胰島素、慶大霉素、0.9%氯化鈉溶液等傳統方式處理創面)。異質性檢驗顯示P=0.58，I2=0%，說明各文獻間無統計學異質性，采用固定效應模型計算合并效應量，結果顯示MEBT/MEBO處理創面的療效優于常規換藥法〔OR=4.20，95%CI(2.22,7.94)，P<0.000 1,見圖3〕。

2.4.2.2 MEBT/MEBO與重組牛堿性生長因子外敷療效比較 1篇文獻[7]比較了MEBT/MEBO與重組牛堿性生長因子外敷的療效，圖2顯示兩組有效率間差異無統計學意義(P>0.05)，但原文報告在試驗觀察周期結束時試驗組創面潰瘍愈合率明顯優于重組牛堿性生長因子外敷(P<0.01)。

圖2 MEBT/MEBO治療糖尿病足部潰瘍療效的森林圖Figure 2 Forest plots for MEBT/MEBO for the treatment of diabetic foot ulcer

圖3 MEBT/MEBO與常規糖尿病足部創面處理方法比較Figure 3 Comparison of MEBT/MEBO and conventional treatment of diabetic foot wound

2.4.2.3 MEBT/MEBO與0.1%醋酸洗必泰濕敷療效比較 1篇文獻[10]比較了MEBT/MEBO與0.1%醋酸洗必泰濕敷的療效，圖2示MEBT/MEBO處理糖尿病足潰瘍效果優于0.1%醋酸洗必泰濕敷〔OR=8.11，95%CI(1.61,40.77)，P<0.05〕。

2.4.2.4 MEBT/MEBO與654-2外敷對比 1篇文獻[11]對照組采用胰島素結合654-2外敷，試驗組在此基礎上加用MEBT/MEBO，圖2顯示創面愈合有效率方面 MEBT/MEBO并不優于654-2外敷〔OR=1.00，95%CI(0.09,11.74)，P>0.05〕，但原文報告在試驗周期結束時兩組有效率間差異無統計學意義(P>0.05)，但試驗組創面愈合時間明顯縮短(P<0.05)。

2.4.3 發表偏倚 繪制漏斗圖未見明顯發表偏倚(見圖4)。

圖4 發表偏倚的漏斗圖Figure 4 Funnel plot of publication bias

2.4.4 次要指標觀察 納入文獻均未發現治療不良反應，說明該治療方式安全性高。

3 討論

MEBT/MEBO最基本的理論指導是“以液化的方式無損傷地排除壞死組織”“以原位干細胞培植的方式再生修復創面”[16]；是當代中醫藥外治燒傷創瘍的重要方法之一。MEBT/MEBO在臨床中主要應用于慢性難愈性創面，已得到學術界的廣泛認可[2-4]，并被寫入新世紀全國規劃教材《中西醫結合外科學》[17]。筆者前期研究發現,MEBT/MEBO能參與生長因子調控創面修復的全過程，調控創傷創面肉芽組織中血管內皮生長因子(VEGF)、堿性成纖維細胞生長因子(bFGF)蛋白表達量[18-19]，促使皮膚潰瘍創面愈合，因為VEGF是產生血管的重要遞質，可刺激內皮細胞增殖、遷移和體內血管形成，bFGF則參與調節血管內皮細胞遷移、增殖和管樣結構形成等血管新生的關鍵過程[18-21]。

本研究對納入文獻予以加權定量合并及亞組分析，涉及MEBT/MEBO與常規方法、重組牛堿性生長因子、0.1%醋酸洗必泰濕敷、654-2等糖尿病足創面處理方法的比較，結果表明以MEBT/MEBO為主治療糖尿病足部潰瘍有效率明顯優于其他創面處理方法，同時納入文獻均未發現治療不良反應，因此可認為采用MEBT/MEBO處理糖尿病足部創面安全且有效。另外已有多項研究表明MEBT/MEBO對各種皮膚難愈性創面治療的總體費用較為低廉[20-21]。

本系統評價的優勢在于納入的文獻數量較多，納入文獻無明顯異質性，繪制漏斗圖顯示無明顯發表偏倚，說明結果可靠性較好。但本研究仍具有一定的局限性：納入文獻的質量不齊，除1篇文獻[6]外，其余文獻均未對分配隱藏、盲法等進行詳細描述； 1篇文獻[10]未提及試驗研究期限，有因數據不完整導致發生偏倚的可能性；樣本量均較小。上述研究局限性在一定程度上影響了本研究的證據強度。今后的臨床試驗應在研究設計上予以更高要求以提高研究質量，將研究偏倚危險度降到最低。

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