尼可地爾在慢性缺氧誘導右心室肥厚及心房纖顫中的作用研究

朱元州,盧思稼,田 莉,胡量子

慢性阻塞性肺疾病是一種常見的呼吸系統疾病，慢性缺氧可導致肺小血管痙攣、收縮，進而引起肺動脈高壓，最終發生肺源性心臟病。在這類疾病患者的病程中往往伴有心房纖顫的發生，但關于心房纖顫的起因仍存在爭議[1-2]。有研究表明，在心肌肥厚時，不僅心臟物理結構出現改變，還會出現電重構，從而導致各種心律失常[3]。尼可地爾對缺血缺氧損傷的心肌有保護作用，可以穩定細胞膜，預防和/或減輕心律失常發生[4-5]。本研究旨在通過觀察慢性缺氧狀態下，給予鉀離子通道開放劑(尼可地爾)后各實驗組右心室肥厚及心房纖顫的發生情況，分析尼可地爾在慢性缺氧誘導右心室肥厚及心房纖顫中的作用。

1 材料與方法

1.1 實驗動物 預備120只健康SD大鼠(雌雄不限，250～300 g)，由華中科技大學同濟醫學院實驗動物中心提供，并采用隨機數字表法將其分為Ⅰ～Ⅵ共6組進行干預處理，每組20只。Ⅰ組為空白對照組，Ⅱ組為尼可地爾組，Ⅲ組為慢性缺氧組，Ⅳ組為慢性缺氧+尼可地爾組，Ⅴ組為慢性缺氧+尼可地爾+心房纖顫藥物組，Ⅵ組為慢性缺氧+心房纖顫藥物組。

1.2 處理方法 Ⅰ組不給予任何藥物干預，也不進行缺氧處理，僅給予相同飲食及飲水；Ⅲ ～Ⅵ組每天均在低氧艙〔氧濃度為(10.0±0.5)%〕中予以缺氧8 h處理，連續10 d；Ⅳ組和Ⅴ組在每次缺氧處理前30 min經大鼠尾靜脈注射尼可地爾0.8 mg/kg(2 mg/支)，Ⅱ組同時也給予相同的尼可地爾處理；Ⅴ組和Ⅵ組均在第6天開始使用氯化鈣10 mg/ml和乙酰膽堿66 μg/ml混合液，連續使用4 d[6]。

1.3 觀察指標 最后一次給藥后，使用心電圖機(6511型，上海光電醫用電子儀器有限公司)記錄Ⅱ導聯上Ⅴ組和Ⅵ組大鼠發生心房纖顫持續時間；記錄完心電圖后以頸椎脫臼法處死所有大鼠，取出心臟并分別測量右心室重量(RV)、左心室重量(LV)及室間隔重量(S)，計算所有大鼠的右心室肥厚指數(RVHI) =RV/(LV+ S)×100%。

2 結果

2.1 6組大鼠RVHI的比較 6組大鼠RVHI比較，差異有統計學意義(P<0.05)。Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ組大鼠RVHI分別與Ⅰ組和Ⅱ組比較，差異有統計學意義(P<0.05)；Ⅰ組和Ⅱ組大鼠RVHI比較，差異無統計學意義(P>0.05)；Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ組大鼠RVHI兩兩比較，差異亦無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 Ⅴ組和Ⅵ組大鼠心房纖顫持續時間比較 Ⅰ組和Ⅱ組未發生心房纖顫，Ⅲ、Ⅳ組有少部分大鼠發生心房纖顫，但發生時間和持續時間長短不一致。Ⅴ組和Ⅵ組大鼠經過慢性缺氧及心房纖顫藥物誘導心律失常處理后，在實驗進程第9天均出現心房纖顫(見圖1)，Ⅰ組為正常心電圖(見圖2)；最后一次給藥后，記錄Ⅴ組大鼠心房纖顫持續時間為(18.63±1.70)s，短于Ⅵ組大鼠心房纖顫持續時間(20.18±2.10)s，差異有統計學意義(t=2.57，P<0.05)。

圖1 Ⅴ組和Ⅵ組大鼠心房纖顫心電圖Figure 1 Atrial fibrillation ECG of V and VI group rats

圖2 Ⅰ組大鼠正常心電圖Figure 2 Normal ECG of Ⅰgroup

表1 6組大鼠RVHI的比較Table 1 Comparison of RVHI among the six groups

注：RVHI=右心室肥厚指數；與Ⅰ組比較，*P<0.05；與Ⅱ組比較，△P<0.05

3 討論

心房纖顫是一類由不同原因引起的疾病，關于心房纖顫的發病原因和持續時間存在許多爭議。有研究表明，一些陣發性心房纖顫是由位于肺靜脈內的心房肌自律性增高引起的[7]。同時有研究表明，自主神經系統介導了心房纖顫的發生，如使用受體阻滯劑進行支持治療的心肌受體上調學說[8]。但也有研究表明，尼可地爾可通過影響轉基因小鼠心室肌細胞的連接蛋白和鈉離子通道，改善P、PQ、QRS間期來影響心肌細胞的心電活動和傳導[9]；其還可通過抑制自發的Ca2+瞬間流出和Ca2+波來發揮作用[10]。臨床實踐中觀察到大部分慢性阻塞性肺疾病患者盡管沒有心臟病史，但在發病過程中或早或晚會出現心房纖顫，說明患者發生了心肌組織和/或電重構。慢性缺氧會造成右心肥大，心肌纖維增粗腫脹，心肌細胞內線粒體腫脹、糖原溶解，心肌能量代謝異常，導致膜電位不穩定和離子通道功能狀態異常；并伴有不同程度的肌節溶解，心肌纖維灶性壞死或纖維化導致細胞電活動傳導異常或形成折返通路[11]。基于以上理論基礎和臨床探索，本研究以尼可地爾藥物作為干預方法，觀察其在治療慢性缺氧誘導心肌肥厚及心律失常中的作用。

尼可地爾作為鉀離子通道開放劑，作用于線粒體、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶和內皮型一氧化氮合酶(eNOS)等保護心肌，對于缺氧受損并發心律失常的心肌組織也有保護作用。有研究表明，長期使用尼可地爾還有逆轉心室重構的作用[12-15]。本研究結果顯示，6組大鼠RVHI比較有明顯差異，Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅴ組RVHI分別高于Ⅰ組和Ⅱ組，但Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ組間兩兩比較卻無明顯差異，且Ⅰ組與Ⅱ組比較也無明顯差異。提示慢性缺氧可誘導右心室肥厚，但尼可地爾短期內逆轉右心室肥厚的作用不明顯。本研究還發現，Ⅴ組大鼠心房纖顫持續時間短于VI組大鼠。說明尼可地爾縮短了慢性缺氧誘導發生的心房纖顫持續時間，同時提示鉀離子通道可能參與了心房纖顫的發生。而這些鉀離子通道大多位于心肌細胞上，從側面也部分支持了心房纖顫起因的肌源性學說。

綜上所述，慢性缺氧可導致心肌肥厚及誘發心房纖顫，尼可地爾作為鉀離子通道開放劑短期內逆轉心肌肥厚的作用不明顯，但有穩定心電活動的作用。由于本研究沒有理想的辦法完全阻斷神經體液途徑的作用，且對給藥時間沒有作長期對照研究，因此心房纖顫起因的機制以及尼可地爾對其的具體作用還需進一步研究。

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