具有5α-還原酶抑制作用的天然植物的研究進展

姚新成，顧承志，王新兵，秦冬梅，唐 輝，陳 文*

1石河子大學藥學院，石河子市 832000;2石河子大學化學化工學院，石河子市 832002

痤瘡(Acne)又稱粉刺，是一種復雜的、慢性的和普遍性的皮脂腺功能紊亂或毛囊慢性炎癥性疾病。主要發生在青春期青少年的臉部、額頭等皮脂腺分布較多和皮脂代謝比較活躍的部位，部分中年人也常發生，嚴重影響美觀。雖然該疾病發病機制尚不完全清楚，但隨著人們對該疾病不斷的研究深入，人們逐漸認識到該疾病的發病機制。其中體內雄性激素水平過高是引起皮脂腺功能亢進、皮膚脂肪細胞代謝分泌異常、角質層細胞過度增殖，進而導致痤瘡產生的一個最重要的原因［1］。

良性前列腺增生(Benign Prostatic Hyperplasia，BPH)是一種因前列腺腺體組織過度增生，特別是以前列腺中葉組織增生，表現為腺體體積明顯增大、腺體功能出現異常為特征的系列下尿路疾病［2］。該病在中老年男性中為常見病，多發病。該疾病嚴重影響中老年患者的生存品質和生活質量。

大量的科學研究表明，痤瘡、脂溢性脫發、脂溢性皮炎以及良性前列腺增生和前列腺癌等疾病均與機體內雄激素水平過高相關［3-5］。在體內，血液中具有生理活性的雄激素睪酮(Testosterone，T)，經體內5α-還原酶(5α-reductase)催化產生活性更強的二氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)，而機體不同部位的二氫睪酮水平增高是引起這些疾病的主要內源性激素。因此，有效降低體內二氫睪酮的水平是預防和治療這類疾病的有效方法之一。

5α-還原酶是位于微粒體和細胞核上的一種膜蛋白酶。它以煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)作為底物供氫體，催化睪酮(T)轉化為二氫睪酮(DHT)。5α-還原酶有兩種亞型，I型酶主要分布在肝臟、皮膚、皮脂腺和毛囊中，Ⅱ型酶則主要分布于前列腺和生殖組織中［6］。

目前，以抑制5α-還原酶活性為靶標，化學合成的甾體和和非甾體5α-還原酶抑制劑(5α-reductase inhibitor)的相關研究正形成藥物開發的熱點［7，8］。這些5α-還原酶抑制劑現已被廣泛用于臨床，用于對痤瘡、脂溢性脫發、良性前列腺增生以及前列腺癌的預防和治療均取得了良好的效果［9，10］。但是，這些常用的化學治療藥物在臨床實踐中都表現出一定程度的不良反應。諸如會導致男性乳房發育、部分患者產生嚴重的胃腸道反應和頭痛、少量病人肌肉生長受損等等。為了克服和減小這些化學合成藥物的不良反應，人們開始關注從天然植物中尋找能夠治療和預防與體內雄性激素相關的活性成分或有效部位［11-17］。據文獻報道，可能對體內雄性激素產生作用的天然植物有:知母(Anemarrhenae Rhizoma)、楊梅(Myrica rubra)、苦參(Sophora flavescens)、一枝黃花(Solidago spp)、歐當歸(Levisticum officinale)、歐芹(Petroselinum crispust)、熊果莓(Arctostaphylos uva-ursi)、刺柏(Juniperus spp)、蔓越橘(Vaccinium macrocarpon)、大黃(Rheum palmatum)、圓頭胡枝子(Lespedeza capitata)、非洲馬鈴薯(Hypoxis rooperi)、鋸葉棕(Saw palmetto)、非洲臀果木(Pygeum africanum)、大蕁麻(Urtica dioica)、植物花粉(Pollen)等。其中，非洲馬鈴薯提取物(Hypoxis rooperi extract)、大蕁麻提取物(Urtica dioica extract)、鋸葉棕果實提取物(Saw palmetto fruits extract)、南瓜子提取物(Pumpkin seeds extract)和黑麥花粉(Rye pollen)在德國被廣泛用于前列腺增生的治療;而鋸葉棕果實提取物、非洲臀果木提取物、大蕁麻提取物和黑麥花粉提取物在北美洲和比利時、意大利、法國、英國、波蘭等國被廣泛用于良性前列腺增生的治療和保健。本文就目前作用于體內外5α-還原酶，具有治療和預防痤瘡、脂溢性脫發、脂溢性皮炎，以及良性前列腺增生和前列腺癌等疾病的天然植物研究狀況進行綜述。

1 體內外對5α-還原酶活性具有抑制作用的天然植物

1.1 鋸葉棕(Saw palmetto)

鋸葉棕的皮和果實提取物中含大量的植物甾醇和脂肪酸，這些成分能較好的抑制I和II型5α-還原酶(types I and II 5α-reductase)，而且也不會影響前列腺上皮細胞分泌前列腺特異性抗原(Prostatespecific antigen)［18］。Niederprüm 等［19］研究了鋸葉棕(Sabal serrulata)果實提取物在體外對5α-還原酶(EC 1.3.99.5)的抑制活性，結果發現:鋸葉棕果實脂溶性提取部位對5α-還原酶具有良好的抑制活性，而且抑制活性強弱與其含有的游離脂肪酸含量呈正相關。Weisser等［20］研究了鋸葉棕果實提取物IDS 89對良性前列腺增生患者前列腺上皮細胞和腺體基質中5α-還原酶的抑制活性。結果發現:IDS 89中可皂化部分(Saponifiable subfraction)對前列腺上皮細胞和腺體基質中5α-還原酶的抑制率分別為39%和38%;而非皂化部分(Nonsaponifiable subfraction)抑制率分別為15%和10%;其中IDS 89中主要脂肪酸成分月桂酸(Lauric acid)對前列腺上皮細胞和腺體基質中5α-還原酶抑制率分別為51%和42%;肉豆蔻酸(Myristic acid)抑制率分別為43%和34%;而油酸(Oleic acid)和棕櫚酸(Palmitic acid)對5α-還原酶幾乎沒有抑制作用。試驗結果說明，鋸葉棕果實提取物中抑制5α-還原酶的主要成分是短鏈可皂化的脂肪酸成分。Koch［21］綜述了多年來研究鋸葉棕(Saw palmetto)果實提取物的藥理活性和臨床應用效果評價情況。Hizli等［22］將良性前列腺增生患者分成3組，每組20人，分別給予鋸葉棕(Serenoa repens)果實提取物(320 mg/d)、陽性對照藥坦索羅辛(Tamsulosin，0.4 mg/d)、鋸葉棕果實提取物+坦索羅辛來治療良性前列腺增生。結果顯示:在增加患者最大尿流率(Maximal urinary flow rate，Qmax)和減少國際前列腺癥狀評分(International Prostate Symptom Score，IPSS)兩項指標方面，鋸葉棕果實提取物治療組和陽性對照藥坦索羅辛組在統計學上沒有顯著性差別(P＞0.05)，說明鋸葉棕果實提取物具有較好的治療作用。另外，鋸葉棕果實提取物治療組沒有發生任何的不良反應。Abe等［23］研究了在歐洲廣泛用于治療良性前列腺增生的鋸葉棕提取物對α1-腎上腺素受體(α1-adrenergic receptor)、毒蕈堿受體(Muscarinic receptor)、二氫吡啶鈣離子通道拮抗受體(1，4-dihydropyridine calcium channel antagonist receptor)和5α-還原酶的抑制活性。結果表明:鋸葉棕果實提取物對上述三種受體具有較好的親和力，同時對從大鼠肝臟中分離的5α-還原酶具有一定的抑制活性(IC50=101 μg/mL)。同時，該作者還考察了鋸葉棕提取物中主要脂肪酸成分對大鼠肝臟5α-還原酶的抑制活性。結果發現，除棕櫚酸外，鋸葉棕果實提取物中的月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、亞油酸等脂肪酸均對5α-還原酶具有一定程度的抑制作用，其半數抑制濃度IC50=42.1～67.6 μg/mL。這也間接說明了鋸葉棕果實提取物中脂肪酸是其主要活性成分。目前，以鋸葉棕樹皮或果實的提取物為主要原料，用于治療良性前列腺增生的藥物制劑伯泌松(Permixon)在北美、歐洲和中東等國被廣泛用于臨床，表現出較好的治療效果［18］。

1.2 非洲臀果木(Pygeum africanum)

Hartmann等［24］研究了非洲臀果木皮提取物、大蕁麻根提取物(Urtica dioica root extract)以及它們與良性前列腺增生治療藥物PHL-00801(Prostatonin)聯合使用對5α-還原酶的抑制活性。結果表明:非洲臀果木提取物、大蕁麻根提取物對5α-還原酶的抑制活性具有濃度正相關性;其中大蕁麻根提取物在高濃度(≥12 mg/mL)條件下才表現出對5α-還原酶的抑制活性(ED50=14.7 mg/mL);而非洲臀果木提取物在較低濃度(0.1 mg/mL)的條件下就表現出較強的抑制活性(ED50=0.78 mg/mL)。Melo等［25］采用雙盲、隨機、安慰劑空白對照的實驗方案，研究了非洲臀果木提取物和大蕁麻提取物治療良性前列腺病人的治療效果。結果表明:連續給藥6個月，非洲臀果木提取物+大蕁麻根提取物治療組與安慰劑空白對照組間治療效果無明顯差異。Chizick和 Delorscio［26］發明了以作用于 5α-還原酶為靶標，治療男性脫發的天然植物藥處方，并申請了專利。該處方包括鋸葉棕提取物(160 mg)、非洲臀果木提取物(50 mg)、大蕁麻提取物(120 mg)、鋅(10 mg)、維生素B6(50 mg)和綠茶提取物(105 mg)。Shenouda等［27］用30%乙醇提取非洲臀果木皮，得到的提取物在體外作用于前列腺癌細胞PC-3和LNCaP，考察其抗癌細胞增殖的活性;體內以灌胃給藥的方式考察提取物對自發性前列腺癌小鼠模型(Transgenic adenocarcinoma mouse prostate，TRAMP)的治療作用。結果顯示:該提取物具有較強抑制兩種前列腺癌細胞株的增殖能力，同時能夠誘導癌細胞凋亡，改變癌細胞動力學性質，下調細胞中蛋白激酶(PKC-α)和雌激素受體(Erα)的活性。提取物給藥組癌癥發生率為35%，而給予干酪素(Casein)的空白對照組癌變發生率為62.5%，兩組間有顯著性差異(P＜0.05)，這也說明了非洲臀果木提取物具有較好的治療和預防前列腺癌的功效。目前，以非洲臀果木提取物為主要原料，用于改善和治療良性前列腺增生的藥物制劑通尿靈(Tadenan)在美國、法國、捷克、波蘭、斯洛伐克等國上市，對改善輕、中度良性前列腺增生患者癥狀和提高生活質量有明顯效果［28］。

1.3 大蕁麻(Urtica dioica)

Chrubasik等［29］經過比較研究，認為大蕁麻根提取物治療良性前列腺增生的主要機制可能是:能較強地影響性激素結合球蛋白(Sex hormone binding globulin，SHBG)、芳香化酶(Aromatase)、表皮生長因子(Epidermal growth factor)、前列腺類固醇膜受體(Prostate steroid membrane receptors)等靶標或酶的活性，但對體內5α-還原酶活性或雄激素受體(Androgen receptors)的影響較弱。但最新研究表明，大蕁麻提取物在體外對5α-還原酶具有比較強的抑制活性。Nahata和Dixit［30］首先考察了大蕁麻提取物在體外對5α-還原酶的抑制活性，然后給予受試大鼠睪酮(3 mg/kg，s.c.)，連續28 d，造成前列腺增生模型進行試驗。受試藥物組分別給予石油醚提取物和乙醇提取物(10、20、50 mg/kg，p.o.)以及從大蕁麻提取物分離得到的 β-sitosterol(10、20 mg/kg，p.o.)，以陽性對照藥物非那雄胺(1 mg/kg，p.o.)為參照。以前列腺與體重比率(Prostate/body weight ratio)，周累積排尿量、血清中睪酮水平、前列腺特異性抗原(Prostatic-Specific Antigen，PSA)水平和前列腺組織病理學檢查等參數為指標，研究大蕁麻提取物對良性前列腺增生的治療作用。結果顯示:各給藥組均能明顯改善上述指標，提示提取物可以作為因體內雄性激素睪酮水平過高而引起的前列腺增生的治療藥物。Safarinejad［31］采用雙盲、隨機、安慰劑空白對照和局部交叉的實驗方案，比較分析了620例良性前列腺增生患者連續6個月使用大蕁麻提取物的治療效果。以國際前列腺癥狀評分(IPSS)、最大尿流率(Qmax)、殘余尿量(postvoid residual urine volume，PVR)、血清前列腺特殊抗體(PSA)，睪酮水平和前列腺體積等指標評價藥物治療效果。結果顯示:共有558名患者完成全程實驗，以大蕁麻提取物進行治療的287名患者中，232名患者的下尿路癥狀(Lower urinary tract symptoms，LUTS)得到緩解，有效率為81%;而安慰劑空白對照組271名患者中，只有43名患者的LUTS得到緩解，占16%。兩組間經統計學檢驗具有極顯著性差異(P＜0.001)。其它指標如IPSS給藥組從19.8降低到11.8，而空白組從19.2降低到17.7，兩組之間也有十分顯著的差異(P＜0.01);給藥組平均Qmax為8.2 mL/s，而空白組為3.4 mL/s，兩組間也有顯著性差異(P＜0.05);給藥組的PVR從初始73 mL降低到36 mL，兩組間也有顯著性差異(P＜0.05)。實驗結果表明:提取物對良性前列腺增生的治療是有效的。Dreikorn［32］綜述了多年來研究來源于天然植物提取物，包括大蕁麻提取物，以補充和替代療法的作用方式改善和治療尿路系統疾病的研究狀況。

1.4 苦參(Sophora flavescens)

Roh等［33］發現苦參根提取物對C57BL/6小鼠背部毛發生長具有促進作用。為了了解其作用機制，研究者將苦參根提取物作用于體外培養的小鼠皮膚乳頭細胞，經RT-PCR檢測，發現苦參根提取物可以誘導皮膚乳頭細胞中生長因子(如促生長因子IGF-1和KGF)的mRNA水平;同時苦參根提取物在體外也表現出一定的抑制II型5α-還原酶的能力。Kuroyanagi等［34］從苦參根甲醇提取物中分離出23個化合物，其中16個黃酮類化合物，3個黃酮醇化合物，4個紫檀素類化合物。這些化合物均表現出較強的抗革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌、枯草芽孢桿菌、表皮葡萄球菌和痤瘡丙酸桿菌)和抗雄性激素的能力。Ueng等［35］研究了苦參提取物對C57BL/6JNarl小鼠肝細胞細胞色素P450(CYP)酶的影響。結果顯示:苦參提取物能誘導P450產生CYP 2a、CYP 2b和CYP 3a，進而影響雄性激素在肝臟中的合成和代謝過程。

1.5 植物花粉(Plants pollen)

Habib等［36］研究了植物花粉提取物Cernitin T-60對來源于人體癌和非癌傳代細胞的影響。結果發現Cernitin T-60對來源于人前列腺的傳代細胞有較強的生長抑制活性，而對其它來源的細胞并沒有表現出特別的作用，由此可以推測Cernitin T-60對體內激素敏感性細胞異常增殖具有一定的抑制作用。Yasumoto等［37］比較分析了79例良性前列腺增生患者連續12周使用Cernitin花粉提取物后的治療效果。Cernitin花粉提取物口服126 mg(tid)，以癥候指數(Symptom scores)、尿流率、前列腺體積、殘余尿量、尿液分析結果為指標，比較給藥前后的指標變化情況。結果顯示:給藥后癥候指數明顯低于給藥前;最大尿流率從9.3 mL/s增加到11 mL/s;平均尿流率從5.1 mL/s增加到6.0 mL/s;殘余尿量明顯減少，從54.2 mL下降到不足30 mL。28名患者接受Cernitin花粉提取物治療1年后，前列腺體積明顯縮小，同時在治療過程中沒有任何不良反應發生。該實驗結果提示Cernitin花粉提取物可以作為補充劑治療或改善良性前列腺增生的系列癥狀。Li等［38］研究了超臨界CO2流體萃取蕪菁花粉(Brassica rapa pollen)提取物對5α-還原酶和芳香化酶的抑制活性。結果顯示:該提取物對5α-還原酶和芳香化酶均有一定的抑制活性;其中從該提取物中分離出的亞油酸(Linolenic acid)和亞油酸單甘油酯(Monolinolein)對5α-還原酶具有比較強的抑制活性。目前，以黑麥花粉提取物(Rye pollen extract)為主要原料，用于治療良性前列腺增生的藥物制劑舍尼通(Cernilton)被廣泛用于臨床，表現出較好的治療和改善良性前列腺增生的效果［39，40］。在國內，以植物花粉或花粉的提取物為主要原料，開發并成功上市的有中成藥前列康片(主成分為油菜花粉)、普適泰片［主成分為花粉脂溶性成分EA-10(植物生長激素3β-固醇類)和水溶性成分P-5(阿魏酰γ-多碳二胺類)］。

2 五種天然植物提取物中所含的主要化學成分

據相關文獻報道，鋸葉棕的皮和果實提取物中含大量的植物甾醇(β-sitosterol、豆甾醇、菜油甾醇)和脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、油酸、亞油酸、棕櫚酸)等物質成分［20］;非洲臀果木皮提取物中含有大量的植物甾醇(主要是β-sitosterol)和阿魏酸酯類成分(阿魏酸二十二酯(Docosyl ferulate)、阿魏酰γ-多碳二胺)［41］;大蕁麻莖葉提取物中含維生素C、維生素 K、維生素 B1和 B2、類胡蘿卜素、β-sitosterol、揮發油等類物質;根提取物中富含咖啡酰蘋果酸、多種礦物質(尤其是鐵)以及槲皮素-3-O-鼠李葡糖苷(Quercetin-3-O-rutinoside)、山奈酚-3-O-鼠李葡糖苷(Kaempherol-3-O-rutinoside)、異鼠李素-3-O-葡萄糖苷(Isorhamnetin-3-O-glucoside)等黃酮類化合物［42，43］;苦參根提取物中主要含有黃烷酮類、黃酮醇類化合物、紫檀素類以及大量的不飽和脂肪酸類物質［34］;黑麥花粉提取物中主要含有植物生長激素類、化感類物質環氧肟酸(Cyclic hydroxamic acid)以及2-氧-3-吲哚乙酸((2-oxo-3-indolyl)acetic acid)類物質［44，45］;油菜花粉中主要含大量的植物甾醇、黃酮和皂苷［46，47］，以及分子式為 C28H5604的油狀多聚醚類物質［48］。

以上這些物質成分，如植物甾醇(β-sitosterol、豆甾醇)、脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、亞油酸)、黃酮類物質(山奈酚、染料木黃酮、槲皮素)和從油菜花粉中分離得到的多聚醚，均表現出較強抑制5α-還原酶活性的能力［18-20，48，49］。

3 展望

綜上所述，植物提取物在治療與體內雄性激素相關的疾病方面顯示出一定的優勢和潛力，但目前大多數植物提取物的活性研究仍然處在試驗室研究階段，缺乏大樣本、多中心、長期數據支持的驗證;同時，對提取物治療雄性激素相關疾病的作用機制、提取物中的化學成分、有效性、安全性等方面也缺乏系統數據支撐。因此，從天然植物中尋找和發現作用確切、療效穩定、不良反應較少，以及對5α-還原酶具有較高抑制活性的有效成分或有效部位，對開發與體內雄性激素相關疾病治療的藥物，具有良好的運用前景和現實的社會意義。

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