前列腺癌的治療研究進展

王承承 孫曉玲△ 吳長利

前列腺癌是全球范圍內最常見的男性惡性腫瘤之一，美國每10萬人中有119.9例前列腺癌患者，我國每10萬人中有1.6例前列腺癌患者[1]。前列腺癌好發于50歲以上的男性，早期常無臨床癥狀，臨床確診時多為晚期。目前前列腺癌的主要治療方法包括手術、放療、低溫手術、化療、內分泌治療等。另外，飲食干預和調整生活方式可在一定程度上阻止疾病進展。選擇何種治療方法主要取決于前列腺癌患者的前列腺特異抗原(PSA)水平、疾病進展情況和Gleason評分等因素，然而任何一種治療方法都存在一定的不良反應，選擇時應權衡治療目標和治療風險。本研究針對前列腺癌的幾種主要治療方法綜述如下，旨在為臨床醫生確定前列腺癌的防治策略提供參考。

1 手術治療

手術主要用于高危局限性晚期前列腺癌患者，通常與其他方法聯合使用。根治性前列腺癌切除術(RP)和盆腔淋巴結清掃術(PLDN)是最常用的術式，其中RP在高危前列腺癌患者的應用具有爭議。有研究指出RP會引起切緣陽性、淋巴結轉移、PSA復發等的發生率和生化復發率較高[2]。Bill-Axelson等[3]研究發現RP能降低前列腺癌術后8～10年的總死亡率、死因別死亡率、轉移及局部浸潤的發生率。Eggener等[4]對12 677例術前Gleason評分為8～10分的患者進行術后隨訪，10、15年的腫瘤特異生存率分別為72%、89%。Shao等[5]對66 492例前列腺癌患者進行分析，15 155例患者行RP，51 337例患者行放療，結果顯示低危患者中行RP與放療的腫瘤特異生存率分別為86.2%和79.3%，中高危患者中兩者的腫瘤特異生存率分別為76.3%和63.3%，RP的腫瘤特異生存率高于放療。機器人輔助腹腔鏡RP是近年研究熱點之一，研究表明，機器人輔助腹腔鏡RP無論在手術并發癥的發生率還是腫瘤學指標方面較開放及腹腔鏡RP并無明顯優勢[6]。Zorn等[7]研究顯示機器人輔助腹腔鏡RP聯合PLND與開放RP聯合PLND相比，在淋巴結切除數、手術時間、出血量、術中并發癥率、術后并發癥發生率及淋巴囊腫形成率上的差異均無統計學意義。

2 放療

放療是繼RP之后的第二位治療高危局限性前列腺癌的方法[8]，近距放射療法和外照射放射療法(EBRT)是應用最廣泛的方法。法國一項研究認為近距放射療法和手術具有同樣的治療價值[9]。近距放射療法包括低劑量近距放射療法(LDRB)和高劑量近距放射療法(HDRB)。Giberti等[10]將200例低危前列腺癌患者隨機均分為LDRB組和RP組，LDRB組患者的5年無進展生存率（91.0%）雖與RP組（91.7%）差異無統計學意義，但LDRB組患者在短期內出現了尿道狹窄、尿失禁、出血性膀胱炎等泌尿系統的并發癥。Krishnan等[11]研究結果顯示，HDRB與EBRT聯合應用較HDRB、EBRT單獨應用可使前列腺癌患者的生存期至少達5～10年。目前，關于放療的劑量仍存在較大的爭議。有研究表明將放療總劑量增加到76～78 Gy可在一定程度上控制腫瘤的生化復發，提高腫瘤特異生存率[8]。Hayden等[12]認為EBRT的治療劑量大于74 Gy時可降低局限性前列腺癌患者的生化復發。而Pinkawa[13]認為EBRT的治療劑量為60～66 Gy時可減少前列腺患者腫瘤轉移的危險。前列腺癌患者放療后會出現一系列的不良反應，如直腸功能紊亂、直腸出血、性功能障礙等，均會導致患者生活質量下降。Yeoh等[14]研究指出氬等離子凝固治療和局部福爾馬林治療均可有效控制直腸出血。Zelefsky等[15]研究表明西地那非可有效提高患者勃起功能指數和性生活滿意度。

3 低溫手術

低溫手術療法適用于低危局限性前列腺癌患者。Al Ekish等[16]對2008—2011年行低溫手術治療的26例局限性前列腺癌患者進行隨訪，其中17例行全程前列腺低溫手術，5例于放療失敗后行救助性低溫手術（其中2例行救助性低溫手術患者治療失敗后改為激素去勢治療），4例行局部低溫手術，隨訪中位時間18個月(1～40個月)，結果顯示，無一例患者出現術中和術后并發癥，表明前列腺癌低溫手術的可行性。Hubosky等[17]對接受了3次低溫手術治療的局限性前列腺癌患者進行分析，結果顯示第3次低溫手術后，患者的復發率下降，生活質量與第2次及第1次手術相比有很大的提高，表明3次低溫手術的效果優于2次及1次低溫手術。低溫手術也可用于放療后的救助性治療，Wenske等[18]對放療后行救助性低溫手術的前列腺癌患者進行隨訪分析，行救助性低溫手術的5年及10年總生存率(87%、81%)高于未行救助性低溫手術患者(74%、45%)，提示放療后行救助性低溫手術可提高患者的總生存率。但是低溫手術在高危患者的應用中并未表現出優勢，Chin等[19]研究發現行低溫手術與外照射療法的T2c-T3b期前列腺癌患者的8年無進展生存率分別為17.4%、59.1%，低溫手術組明顯低于外照射組。

4 內分泌治療

內分泌治療的目的是降低體內雄激素濃度、抑制腎上腺來源雄激素的合成以及睪酮轉化為雙氫睪酮、阻斷雄激素與其受體的結合，以抑制或控制前列腺癌細胞的生長。雄性激素去勢療法(ADT)通常用于前列腺癌患者的最初治療，尤其是局限性晚期和轉移性前列腺癌患者。前列腺癌患者ADT治療后8個月內PSA水平低于0.2 μg/L則預后較好[20]。然而，Keto等[21]對294例RP后進行ADT的前列腺癌患者的PSA谷值進行分析，結果表明，PSA谷值0.01～0.20 μg/L是患者發生去勢抵抗、轉移、前列腺癌特異死亡的危險因素，對于此類患者，應及早進行臨床干預。目前ADT的藥物主要包括雌激素、促性激素釋放激素(GnRH)激動劑、GnRH拮抗劑、雄性激素受體阻斷劑、5-α還原酶抑制劑、腎上腺雄性激素抑制劑等。ADT治療會出現一系列的不良反應，如胰島素敏感性降低，體質量、血清膽固醇和三酰甘油水平升高等。Saylor等[22]研究顯示接受GnRH拮抗劑治療的患者每年膽石癥的發生率為15.7/1 000，高于未行ADT治療者的13.4/1 000，提示GnRH拮抗劑可增加前列腺癌患者發生膽石癥的風險。Keating等[23]研究顯示接受ADT治療的患者糖化血紅蛋白高于未接受ADT治療的患者，提示ADT可增加前列腺癌患者患糖尿病的風險。Albertsen等[24]認為ADT可增加前列腺癌患者發生心血管疾病的風險，GnRH激動劑與GnRH拮抗劑相比，導致合并冠脈病變的前列腺癌患者發展為充血性心衰或者心梗的風險較高。另外，有研究指出超過90%前列腺癌患者經過ADT治療后發生骨轉移[25]。

5 化療

上世紀90年代中期以前的研究認為，化療對前列腺癌患者無益處，之后的研究發現，行化療的激素抵抗性前列腺癌(HRPC)患者生活質量明顯提高，PSA水平明顯降低[26]。晚期前列腺癌患者化療的藥物包括米托蒽醌、阿霉素、長春花堿、紫杉醇、多西他賽等。米托蒽醌是一種蒽類抗腫瘤藥物，通常與潑尼松聯合應用，能減輕晚期HRPC患者的疼痛，提高其生活質量，但不能提高患者的生存率。多西他賽是一種抗有絲分裂化療藥物，通過與微管結合作用于細胞周期，破壞腫瘤細胞的有絲分裂，并通過影響bcl-2的磷酸化作用促進細胞凋亡。多西他賽和潑尼松聯合應用，可提高患者的生存率和延長無病期[27]。多西他賽聯合順鉑可有效治療晚期激素非依賴性前列腺癌[28]。

6 飲食和生活方式的調整

與其他腫瘤一樣，前列腺癌的發生除了個體基因差異外，還與飲食有關，飲食調整是阻斷腫瘤發生發展的一個重要途徑。流行病學和實驗研究均證實，低脂肪、高纖維、豆類、蔬菜、水果、綠茶、限制熱量等可降低發生前列腺癌的危險[29]。具有抗氧化作用的維生素及礦物質可有效降低前列腺癌的發生[30]。Freedland等[31]給移植瘤模型鼠喂食無碳水化合物生酮的飲食，發現其能大大減慢前列腺癌的生長，延長存活時間。Dunn等[32]在硒和維生素E（VE）抗腫瘤試驗(SELECT)中，對35 533例健康美國人服用硒或VE，發現其可阻止異質群體前列腺癌的發生。此外，有研究指出ω-3不飽和脂肪酸能夠阻止前列腺癌的發生發展[33]，魚油相對于其他食用油類能夠減緩前列腺癌的生長[34]。

綜上所述，確定前列腺癌治療方案時應根據患者自身情況，權衡治療目標和治療風險，選擇合理、有效的治療方法。筆者提倡聯合治療，同時注意飲食調整。

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