血管生成負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子Vasohibin家族研究進(jìn)展

史剛剛 甘建琛

血管生成負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子Vasohibin家族研究進(jìn)展

史剛剛 甘建琛△

血管生成依賴于血管生成刺激因子和抑制因子之間的平衡。Vasohibin家族作為新近發(fā)現(xiàn)的血管生成調(diào)節(jié)因子，參與多種病理生理過程。其中Vasohibin-1是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一以負(fù)反饋為作用機(jī)制調(diào)節(jié)血管生成的因子，可抑制血管生成；而Vasohibin-2促進(jìn)血管生成，表達(dá)于腫瘤細(xì)胞和單核細(xì)胞；研究還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)小分子的Vasohibin結(jié)合蛋白，其存在于內(nèi)皮細(xì)胞，可與Vasohibin-1和Vasohibin-2結(jié)合，與Vasohibin-1結(jié)合時(shí)，增強(qiáng)抗血管生成的活性，扮演分泌伴侶作用。本文就Vasohibin家族成員的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、生物活性及在抑制病理性血管生成中的作用作一綜述。

新生血管化，病理性；內(nèi)皮細(xì)胞；綜述；血管生成；vasohibin

血管生成是各種生理和病理過程中的一個(gè)重要事件。多種血管生成刺激因子和抑制因子參與這一動(dòng)態(tài)過程。Vasohibin（VASH）是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)血管生成抑制因子家族，有2個(gè)同系物，即VASH1和VASH2，VASH1是目前已知由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管生成負(fù)反饋調(diào)節(jié)因子，是血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子[1]，而VASH2與其相反，是一種內(nèi)皮細(xì)胞非固有的不依賴血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的促血管生成因子[2]，該家族正成為血管生成研究方面的熱點(diǎn)。本文將其研究進(jìn)展作一綜述。

1 Vasohibin-1/2的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

2004年Watanabe等[3]觀察應(yīng)用VEGF對(duì)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行誘導(dǎo)后的基因表達(dá)情況，結(jié)果從中分離出一段具有抗血管生成活性的基因序列-KIAA1036，它在內(nèi)皮細(xì)胞優(yōu)先表達(dá)，選擇性地作用于內(nèi)皮細(xì)胞，并命名為Vasohibin。人Vasohibin基因位于染色體14q24.3，有8個(gè)外顯子和7個(gè)內(nèi)含子，Vasohibin mRNA有2種剪接體，全長(zhǎng)的Vasohibin1A（其mRNA編碼365個(gè)氨基酸）和剪接體Vasohibin1B（其mRNA編碼204個(gè)氨基酸）。其中全長(zhǎng)的Vasohibin基因被優(yōu)先表達(dá)，是Vasohibin的主要表達(dá)形式。

2006年Shibuya等[2]通過NCBI數(shù)據(jù)庫(kù)找到了1個(gè)與Vasohibin同源的 DNA序列，并命名為 Vasohibin-2 （VASH2），此前的 Vasohibin被更名 為 Vasohibin-1 （VASH1）。VASH2基因位于染色體1q32.3，有9個(gè)外顯子，可以形成多種轉(zhuǎn)錄表達(dá)。具有355個(gè)氨基酸殘基的VASH2位于細(xì)胞漿，具有311個(gè)氨基酸殘基的VASH2位于細(xì)胞核。在蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)中，人VASH1與VASH2有52.5％同源氨基酸序列，都存在一些基本的功能區(qū)域。

在VASH的種系發(fā)生樹中，無(wú)脊椎動(dòng)物寄生蟲和海鞘擁有一個(gè)同祖的VASH基因，隨著物種進(jìn)化，脊椎動(dòng)物擁有了VASH1和VASH2兩個(gè)基因，海鞘的VASH與人的VASH1 和VASH2有大約40％的同源性。另外，脊椎動(dòng)物的VASH1 和VASH2氨基酸序列非常保守。目前二者在氨基酸水平的功能結(jié)構(gòu)尚不完全清楚，通過蛋白質(zhì)差異分析系統(tǒng)對(duì)二者氨基酸水平的有序區(qū)域和無(wú)序區(qū)域進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)VASH1和VASH2在N-末端和C-末端都存在可變區(qū)域，不變區(qū)域在中間，對(duì)二者的不變區(qū)域與可變區(qū)域進(jìn)行總體比較時(shí)二者的總體概率線相當(dāng)相似，表明這兩個(gè)分子存在一致性，對(duì)二者的可變區(qū)域和不變區(qū)域分別進(jìn)行比較時(shí)，可變區(qū)域很少相似，可變區(qū)域的差異將可能揭示二者的功能差別[4]。

2 小分子VASH結(jié)合蛋白（SVBP）的發(fā)現(xiàn)

Suzuki等[5]應(yīng)用酵母雙雜交技術(shù)研究VASH的結(jié)合部分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了1個(gè)候選基因，其可與VASH1和VASH2結(jié)合，因其分子由66個(gè)氨基酸組成，所以被命名為小分子VASH結(jié)合蛋白（SVBP），在物種間高度保守。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，VEGF可以刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)VASH1，同時(shí)也表達(dá)SVBP。其定位于血管內(nèi)皮細(xì)胞，在血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)與VASH1結(jié)合，形成一個(gè)異質(zhì)二聚體，促進(jìn)VASH1溶解和分泌，維持VASH1在血管內(nèi)皮細(xì)胞的含量，阻止其泛素化作用，增強(qiáng)抗血管生成活性。但對(duì)VASH2是否有此作用尚不清楚。

3 VASH1和VASH2的表達(dá)及功能

在血管內(nèi)皮細(xì)胞中VEGF-A通過與胞膜的VEGFR-2/ Flk-1受體結(jié)合將信號(hào)傳導(dǎo)給PKC-δ，進(jìn)而對(duì)VASH1產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，VASH1可以看作是內(nèi)皮細(xì)胞中PKC-δ抑制血管生成的下游效應(yīng)[6]。成纖維細(xì)胞生成因子也可以通過PKC-δ誘導(dǎo)VASH1的表達(dá)[6]。另外，低氧或細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-1也可誘導(dǎo)VASH1表達(dá)[6]。最近研究顯示，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)/成骨蛋白（BMP）信號(hào)通路也調(diào)節(jié)VASH1的表達(dá)[7]。VASH1可以通過增加超氧化物歧化酶-2和去乙酰化合成酶-1的表達(dá)提高內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)壓力的耐受性[8]。而VASH2的表達(dá)不受生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子調(diào)節(jié)[4]。最近發(fā)現(xiàn)VASH2是miR-200的靶點(diǎn)，在VASH2 mRNA的3′端轉(zhuǎn)錄區(qū)域有多處miR-200 bc/429結(jié)合位點(diǎn)，miR-200b能夠使VASH2沉默表達(dá)，因此，miR-200b的表達(dá)減少將會(huì)導(dǎo)致VASH2的表達(dá)增加[9]。

為了揭示VASH1和VASH2的確切關(guān)系，有研究檢測(cè)了二者在血管生成過程中時(shí)間及空間上的表達(dá)與功能。在鼠的皮下血管生成模型中，VASH1在出芽前緣的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)較少，在血管形成的終止區(qū)域表達(dá)較多；而VASH2表達(dá)在單核細(xì)胞中，單核細(xì)胞從骨髓中移出，滲透到出芽前緣，促進(jìn)血管形成[10]。在敲除了VASH1和VASH2的小鼠模型中，敲除了VASH1的小鼠在其血管生成的終止區(qū)域出現(xiàn)大量不成熟的微血管，而且這些微血管有血流通過，說(shuō)明這些血管是有功能的；敲除了VASH2的小鼠在血管生成的前緣新生血管減少，并且存在許多受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞[10]。出芽時(shí)增生活躍的血管內(nèi)皮細(xì)胞中VASH1的表達(dá)較低，在停止增生的血管內(nèi)皮細(xì)胞中其表達(dá)較高[10]。另外，在VASH2 KO小鼠模型中，出芽時(shí)新生血管不足[10]。這些結(jié)果表明，VASH1表達(dá)在血管生成終止區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血管生成，VASH2表達(dá)在出芽時(shí)的單核細(xì)胞中，促進(jìn)血管新成。

4 病理情況下的VASH1和VASH2

VASH1蛋白在人或鼠的胚胎的血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)較高，在新生兒后期表達(dá)減少[2]。原位雜交表明，VASH1mRNA不僅僅在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，也在大部分組織和器官中表達(dá)，但在血管內(nèi)皮細(xì)胞中優(yōu)先表達(dá)[11]。在各種癌癥病變、粥樣硬化病變、年齡依賴性的黃斑退化、糖尿病視網(wǎng)膜病變、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎及血管暴露后的再內(nèi)皮化中，VASH1在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)明顯增加[4]。將腫瘤接種于VASH1（-/-）小鼠后，腫瘤組織中出現(xiàn)大量不成熟的血管，腫瘤生長(zhǎng)變得旺盛[12]。在雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌中，VASH1的表達(dá)與芳香酶抑制劑治療的反應(yīng)有關(guān)[13]。VASH1基因的缺失可以導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接蛋白ZO-1減少，從而增加癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移，內(nèi)源性的VASH1能夠使血管內(nèi)皮屏障更加緊密，減少癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[14]。

此前研究表明，VASH2蛋白也出現(xiàn)在人或鼠胚胎的血管內(nèi)皮細(xì)胞中，在新生兒后期逐漸減少[3]。但最近研究表明，在新生兒后期VASH2沒有出現(xiàn)在血管內(nèi)皮細(xì)胞中，而是存在于單核細(xì)胞中[10]。另外，對(duì)許多癌癥病理狀態(tài)的研究表明，在胃癌[15]、肝細(xì)胞癌[16]、子宮內(nèi)膜癌[17]和卵巢漿液性腺癌細(xì)胞[18]中均有VASH2的高表達(dá)。在癌細(xì)胞中改變VASH2啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化或者減少miR-200b表達(dá)可使VASH2表達(dá)增加，敲除VASH2能夠明顯抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[9]。在卵巢癌動(dòng)物模型中，轉(zhuǎn)入針對(duì)VASH2的siRNA可以使腫瘤的血管生成減少，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)[19]。以上結(jié)果表明，在癌細(xì)胞中VASH2能夠通過刺激血管生成促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。

5 VASH在病理性血管生成中的作用

VASH1在癌癥、視網(wǎng)膜病變、動(dòng)脈內(nèi)膜狹窄、糖尿病腎病、肝硬化、肺纖維化和閉塞性細(xì)支氣管炎等許多疾病中均具有抗血管生成的潛能，而VASH2是一種不依賴于VEGF的促血管生成蛋白，通過抑制VASH2可抑制血管生成而不會(huì)發(fā)生血管內(nèi)皮凋亡，因此，兩者不但可以作為評(píng)價(jià)腫瘤預(yù)后的指標(biāo)，還有可能成為新的血管靶向藥物或治療靶點(diǎn)[20-22]。

VASH1在非小細(xì)胞肺癌的腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)增加，VASH1與CD31的比值可以反映新生血管的成熟情況[23]。VASH1在卵巢癌的腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中均有表達(dá)[24]。在腎癌的腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞中都有表達(dá)，且腫瘤組織中的表達(dá)低于臨近的非腫瘤組織，且與腫瘤惡性程度呈負(fù)相關(guān)[25]。Kanomata等[26]研究表明，VASH1是腎癌手術(shù)患者的一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后因子。VASH1密度與前列腺癌的病理T分期、Gleason評(píng)分和微血管密度（MVD）顯著相關(guān)，VASH1密度越高，5年前列腺特異性抗原（PSA）無(wú)復(fù)發(fā)生存率越低，其也可以作為評(píng)價(jià)前列腺癌預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)[27]。在結(jié)直腸癌中，VASH1在腫瘤組織中表達(dá)增加，其與結(jié)直腸癌的TNM分期、局部浸潤(rùn)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況呈正相關(guān)，與腫瘤的分化程度不相關(guān)，可以作為評(píng)價(jià)結(jié)直腸癌預(yù)后的一個(gè)新指標(biāo)[28]。VASH2在許多癌細(xì)胞中表達(dá)增加，通過下調(diào)VASH2表達(dá)可以抑制腫瘤的生成。Li等[29]研究表明，在肝細(xì)胞癌的化療中，VASH2過表達(dá)可以抑制野生型P53基因的表達(dá)，同時(shí)抑制細(xì)胞凋亡前蛋白Bax和CC-3表達(dá)，從而使鉑類化療藥物的敏感性降低。

目前在許多癌癥疾病和黃斑病變的治療中，針對(duì)VEGF及其受體的靶向治療已被應(yīng)用，但存在許多不良反應(yīng)，其中一些不良反應(yīng)可能是致命性的。因?yàn)閂EGF是一個(gè)促血管生成因子，針對(duì)VEGF及其受體的靶向藥物往往導(dǎo)致正常血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，從而導(dǎo)致高血壓、蛋白尿等不良事件的發(fā)生。然而VASH1并不導(dǎo)致高血壓和蛋白尿，還可抑制其他血管刺激因子誘導(dǎo)的血管生成[30]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，VASH1還能夠減少肺移植后的閉塞性支氣管炎的發(fā)生[31]。

研究發(fā)現(xiàn)VASH1在淋巴管生成中也起抑制作用。外周淋巴管由一個(gè)單層的淋巴內(nèi)皮細(xì)胞組成，沒有壁細(xì)胞覆蓋，它們的功能是收集從血管中流失的液體，并且保持免疫反應(yīng)和組織內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。目前對(duì)淋巴管生成抑制劑方面的研究很少，但最近研究表明，VASH1與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，在對(duì)角膜新生血管及淋巴管的研究中發(fā)現(xiàn)VASH1具有廣譜的抗淋巴管生成活性，另外，VASH1還能夠抑制腫瘤的淋巴管生成和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[32]。

在VASH家族中，VASH1是第一個(gè)由VEGF誘導(dǎo)產(chǎn)生的分泌型抗血管生成因子，其主要表達(dá)在血管生成終止區(qū)的內(nèi)皮細(xì)胞中，具有負(fù)反饋抑制血管生成的特性。然而，VASH2表達(dá)在單核細(xì)胞和癌細(xì)胞中，具有促進(jìn)血管生成的特性。顯然，為了揭示其全部功能，有必要進(jìn)一步研究它們的表達(dá)部位、受體和下游信號(hào)，這將為血管生成機(jī)制的研究及血管靶向藥物的研發(fā)提供新的思路。

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（2013-12-27收稿 2014-04-18修回）

（本文編輯 李國(guó)琪）

Recent Advances on Vasohibin Family Regulating Angiogenesis

SHI Ganggang,GAN Jianchen△
Department of Colorectal Surgery,The Second Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300211,China△Reviser E-mail:gangood@aliyun.com

Angiogenesis is regulated by the local balance between angiogenesis stimulators and inhibitors.Vasohibin family as a novel regulator of angiogenesis involves in the process of various pathophysiology.Vasohibin-1 is the only factor that regulates angiogenesis by means of negative feedback as the mechanism of action.It is expressed in ECs to terminate angiogenesis.Subsequently one gene homologous to vasohibin-1 was found and designated as vasohibin-2,which is expressed in infiltrating MNCs or cancer cells to stimulate angiogenesis.Furthermore,one binding protein to vasohibin-1 and vasohibin-2 has been discovered and renamed as small vasohibin-binding protein(SVBP).The analysis of the function of SVBP has revealed that SVBP binds to vasohibin-1 within cells,makes a heterodimer with vasohibin-1 and facilitates the secretion of vasohibin-1.This article reviews the construction features and biological activities of vasohibin family members and their effects of inhibiting pathology angiogenesis.

neovascularization,pathologic;endothelial cells;review;angiogenesis;vasohibin

R364

A

10.3969/j.issn.0253-9896.2014.09.029

天津市衛(wèi)生局科技基金項(xiàng)目（2013KZ107）

天津醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院肛腸外科（郵編300211）△審校者 E-mail:gangood@aliyun.com