小劑量氨甲環酸對全膝關節置換失血量的影響

卿 忠 王志遠 馬建兵 姚建鋒

隨著我國進入老年社會，罹患膝關節骨性關節炎的患者越來越多。全膝關節置換術（total knee arthroplasty，TKA）作為治療重度膝骨關節病的重要手段目前已經在我國絕大多數地區得到廣泛應用，療效很顯著。TKA失血量巨大，其術后引流量通常在500～1000mL，隱性失血量經常大于700mL，失血總量達100～1500mL[1]，高達67%的患者需要自體或異體輸血。這就意味著更大的輸血風險、更高的醫療費用和更長的住院時間。因此，控制TKA術中、術后失血具有非常重要的意義。氨甲環酸（tranexamic acid，TA）是一種強效纖溶抑制劑，通過可逆性阻斷纖溶酶和纖維蛋白結合達到止血作用，近年來已經有使用其降低全膝關節置換術失血量的報道[2-3]。使用方法有靜脈滴注和關節腔內注射。關節腔內使用多為術中關閉傷口前使用，使其積聚于關節腔局部形成高濃度而起效。靜脈滴注可以10～15mg/kg術中或術后使用，對于減少失血取得了良好的效果[4-5]，但其又有增加血栓形成的風險，對于其最佳使用時間及劑量鮮見報道。本研究采用前瞻性、隨機、雙盲、對照實驗評估TA用于TKA的安全性及有效性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2012年1月～2013年12月，對西安交通大學醫學院附屬紅會醫院符合標準的390例膝骨性關節炎行單側TKA的患者納入研究隊列。排除標準：肝腎功能異常、凝血功能異常、血紅蛋白低于90g/L、惡性腫瘤、有周圍神經血管疾患、有患側下肢感染病史、血管栓塞病史患者[6]。所有患者均知情同意并簽字，藥物治療通過西安市紅會醫院倫理委員會批準。男132例，女258例。隨機采用區組隨機法，以保證實驗組與對照組病例數相當。390例患者被隨機分為3組，對照組130例；氨甲環酸單次劑量組130例；氨甲環酸雙次劑量組130例。對3組病例性別、年齡、膝關節HSS評分結果采用組間t檢驗，差異無統計學意義，具有可比性。

1.2 治療方法 所有患者手術由同一組醫生完成，驅血后上止血帶，壓力為患者的收縮壓+100mmHg，均采用髕旁內側入路，所有患者未行髕骨置換而給予髕骨面修整，假體全部采用后穩定骨水泥固定型膝關節假體，手術均在90min內完成，常規置放引流管1根。單次劑量組：術中松止血帶前10min 1000mg氨甲環酸注射液（貝瑞寧，重慶萊美藥業）250mL靜脈滴注；雙次劑量組分別于術中松止血帶前10min、術后3h各1000mg氨甲環酸注射液（貝瑞寧，重慶萊美藥業）250mL靜脈滴注。術后48h拔除引流管，術后12h皮下注射低分子肝素鈣4100U，每天1次直至出院。術后12h復查血常規，根據復查血紅蛋白結果決定是否輸血，輸血指征：血紅蛋白＜8g/dL無明顯癥狀患者，血紅蛋白8～9g/dL有貧血癥狀患者，伴心血管疾病＜9g/dL患者[7-8]。

1.3 觀察指標

1.3.1 失血量觀察 記錄術中失血量、術后48h引流量、隱性失血量、術后12h血紅蛋白減少量、輸血量，計算失血總量、術后可見失血量。其中隱性失血量=失血總量-術后可見失血量，失血總量=術前血容量×（術前紅細胞壓積-術后紅細胞壓積），術后可見失血量為術后更換敷料紗布稱重的增加質量。

1.3.2 實驗室檢查 所有患者分別于術前、術后3h檢測纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、D-二聚體值。

1.3.3 并發癥觀察 觀察傷口愈合情況，有無下肢深靜脈栓塞癥狀，所有患者術后14d彩色多普勒檢查患者是否出現下肢深靜脈栓塞。

1.4 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件進行統計學處理，正態計量資料采用“”表示，組間比較采用t檢驗，方差分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 失血量觀察 術中失血量3組比較差異無統計學意義，術后引流量、失血總量、隱性失血量單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組（P＜0.05），其中雙次劑量組最低。術后12h血紅蛋白保持水平單次劑量組及雙次劑量組明顯高于對照組（P＜0.05），其中雙次劑量組最低。術后輸血量雙次劑量組明顯低于單次劑量組和對照組（P＜0.05，見表 1）。

注：與對照組比較，aP<0.05；與單次劑量組比較，bP<0.05

2.2 實驗室檢查 3組患者術前、術后3h纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間值差異無統計學意義，3組患者術后3h D-二聚體均高于術前，差異有統計學意義（P＜0.05），且單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組（P＜0.05，見表 2）。

2.3 并發癥觀察 所有患者切口Ⅰ/甲愈合，無下肢深靜脈栓塞癥狀，術后14d彩色多普勒檢查未發現下肢深靜脈血栓形成。

3 討論

目前為了減少術中失血TKA常規使用止血帶，但松止血帶后造成下肢靜脈突然擴張，加上松止血帶之前整個下肢已經處于缺氧狀態，導致纖維蛋白溶解增加，患者術后失血增多，傷口引流失血主要發生在術后第1天，術后6h和12h引流量分別占總引流量的71.1%和84%[9]，另外隱性失血也被認為是TKA術后失血的主要途徑，目前隱性失血逐漸被骨外科醫生所重視，為了減少TKA術后失血，近年來各種止血措施包括引流管夾閉、自體血回輸、抗纖維蛋白溶解藥物抑肽酶、氨基乙酸、氨甲環酸等藥物均被報道使用。

氨甲環酸與纖溶酶原的賴氨酸結合位點具有高親和性，可以使賴氨酸結合位點飽和，阻止纖溶酶將纖維蛋白降解，從而達到止血的作用，并且不增加纖維蛋白合成。氨甲環酸比抑肽酶經濟安全，其抗纖維蛋白溶解效能明顯高于氨基乙酸。本研究結果顯示，患者術后引流量、隱性失血量單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組，其中雙次劑量組最低。血紅蛋白保持水平雙次劑量組明顯高于單次劑量組和對照組，術后輸血量雙次劑量組明顯低于單次劑量組和對照組。

濫用抗纖維蛋白溶解藥物會增加血栓形成的風險，心臟外科一般使用劑量為100mg/kg。Murkin等[10]報道其在心臟外科高劑量使用氨甲環酸（60～259mg/kg）未發現明顯不良反應。Lozano等[11]對414例患者進行觀察發現氨甲環酸減少TKA術后失血的同時并不增加血栓形成的風險。Tanaka等[12]報道重復劑量給藥在減少術后失血方面優于單次給藥，并且不增加血栓形成風險。本研究結果與其結論一致，患者術前、術后3h纖維蛋白原、凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間均在正常范圍，術后3h D-二聚體單次劑量組及雙次劑量組明顯低于對照組，提示單次（1g/d）和重復劑量給藥（2g/d）對凝血功能無明顯影響，并不增加血栓形成的風險。氨甲環酸重復劑量給藥可以顯著減少全膝關節置換術后失血量和輸血量，其并沒有增加術后下肢深靜脈血栓及肺栓塞的風險。

本研究還有一些局限性，比如樣本量太少，另外由于納入標準排除了既往有血栓病史的患者，因此無法評估氨甲環酸對該類患者血栓形成的風險，短期使用氨甲環酸是否會增加深靜脈血栓形成的遠期風險還待進一步研究。

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