DCE-MRI對宮頸鱗癌同步放化療療效的預測研究

余小多，林蒙，安菊生，黃曼妮，陳雁，歐陽漢，周純武

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤之一，嚴重威脅廣 大婦女的生命與健康。同步放化療是中晚期患者的首選治療方法，其療效與患者遠期生存率密切相關［1-2］。腫瘤的放療敏感性是決定療效及預后的重要因素，其與腫瘤內血供及氧含量密切相關。動態增強MRI（dynamic contrast enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI）是一種微創的MR 功能成像技術，通過組織時間-信號強度曲線（time-signal intensity curve，TIC）及數學模型進行半定量及定量的計算，反映血流灌注特征，并間接反映組織缺血、乏氧情況。本研究對治療前宮頸鱗癌DCE-MRI半定量參數與同步放化療療效進行分析，擬探討DCE-MRI對同步放化療敏感性的預測價值，為臨床個體化的精確治療提供新的依據。

材料與方法

1、研究對象

患者入組：2009年10月-2012年1月在我院行同步放化療、并于治療前、治療末（常規治療結束時）均行DCE-MRI的88例宮頸鱗癌患者。就診前均未做過任何腫瘤相關治療。年齡30～75歲，中位年齡57歲。治療前腫瘤最大徑為2.8～9.1cm，平均值為（4.9±1.5）cm。

所有病例均于MRI檢查前1周或檢查后行宮頸腫物活檢，病理結果均為鱗癌，其中高分化3例，中分化36例，低分化31例，因活檢組織太少未判斷分化者18例。

同步放化療：盆腔外加腔內照射總劑量：治療末A點80～90Gy，B點55～60Gy。在盆腔外照射期間每周應用順鉑40mg／m2化療一次。

2.MRI掃描及相關參數

MRI掃描：先行常規MRI平掃，無增強掃描禁忌癥者于平掃結束后立即或第2天行DCE-MRI。采用3.0T MR 掃描儀（Signa Excite HDx），8通道體部相控陣線圈。患者檢查前10min肌注丁溴東莨菪堿20mg，陰道內放置陰道栓，仰臥位，掃描范圍包全盆腔。

DCE-MRI：經手背靜脈穿刺，高壓注射器注入Gd-DTPA，劑量為0.2mmol／kg，注射流率為2ml／s。采用3D 矢狀面肝臟加速容積采集序列（liver acquisition with volume acceleration-extended volume，LAVA-XV），每期15s，每期40 層，共掃描15 期。MRI增強延遲掃描：采用LAVA-XV 序列，橫軸面及冠狀面掃描。

3.初診臨床分期及治療末腫瘤評價

MRI檢查由未知臨床結果的兩名影像診斷醫師（從事影像診斷工作分別為12年及28年）共同進行評價。療前分期：按照2009年國際婦產科聯盟（FIGO）標準［3］，ⅠB2期7例，ⅡA 期1例，ⅡB 期54例，ⅢB期24例，ⅣB期2例。

治療末由影像、臨床查體及追隨3個月的臨床結果綜合判斷腫瘤殘存情況，由影像診斷科與婦瘤科醫師共同討論取得一致意見。按照治療末腫瘤緩解情況，參考實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［4］將本組病例分為完全緩解（complete regression，CR）組（共56例）及部分緩解（partial regression，PR）組（共32例）。

4.數據后處理

將所有動態增強掃描數據輸入ADW4.4工作站，采用Functool軟件進行分析。

ROI勾畫：于腫瘤最大矢狀面勾畫整個腫瘤范圍作為腫瘤ROI，治療末如腫瘤完全消失則放置在原腫瘤區域的宮頸基質內。肌層ROI放置在宮底部（圓形或橢圓形，面積為30～50mm2），避開局部平滑肌瘤及腺肌癥，如無法避開則放置在鄰近正常肌層。

TIC：根據峰值及延遲期信號下降情況，參考文獻［5-6］提出的曲線分類方法，分為4型：Ⅰ型（速升速降型），動脈期（注射對比劑后1min內）達峰，靜脈期及延遲期對比劑迅速流出，廓清率≥10%；Ⅱ型（速升平臺型），動脈期達峰，靜脈期及延遲期對比劑緩慢流出，廓清率＜10%；Ⅲ型（緩升平臺型），靜脈期或延遲期達峰，其后對比劑緩慢流出；Ⅳ型（持續上升型），漸進性持續強化，掃描時相內無明確峰值。

DCE-MRI半定量參數：軟件自動得出正性增強積分（positive enhancement integral，PEI）、最大上升斜率（maximum slope of increase，MSI）、最大下降斜率（maximum slope of decrease，MSD）、信號增強比率（signal enhancement ratio，SER）（選取動脈期15s、30s、45s及60s的SER 及最大SER）、達峰時間（time to peak，TTP）。

基于不同年齡、血管狀態導致的個體血流灌注的差異，本研究采用最大矢狀面宮體肌層作為參考，計算以上參數的相對比值，如相對正性增強積分（rPEI＝腫瘤PEI／肌層PEI），依此類推得到相對最大上升斜率（rMSI）、相對最大下降斜率（rMSD）及相對信號增強比率（rSER）。由于宮體肌層TIC 幾乎均表現為持續上升型，TTP為最后一期（225s），腫瘤TTP的相對值與絕對值的意義相同，所以腫瘤TTP采用絕對值進行分析。

5.統計學分析

所有數據采用SPSS 17.0進行統計學分析。首先采用Kolmogorov-Smirnov Test對所有數據進行正態分布檢驗。其中rMSI數據符合正態分布，采用獨立樣本t檢驗分析，其他參數均不符合正態分布，采用非參數檢驗Mann-Whitney U 法分析。對有統計學意義的參數進行受試者工作特征（ROC）曲線分析。P＜0.05、雙側α＝0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.治療前MRI表現

治療前DCE-MRI動脈期信號略高于或等于子宮肌層，至延遲期大部分信號低于子宮肌層（n＝86）、少部分信號與子宮肌層相仿（n＝2）。

2.治療末腫瘤情況

PR 組：殘留腫瘤DCE-MRI動脈期明顯強化，延遲期信號低于肌層者15例；動脈期強化不明顯，延遲期信號明顯低于肌層者17例。

CR 組：原腫瘤所在區域DCE-MRI動脈期均未見明確強化，延遲期與肌層信號相仿。

3.DCE-MRI半定量參數對療效的預測

CR 組及PR 組治療前腫瘤TIC 類型。CR 組：Ⅰ型（速升速降型）21例，Ⅱ型（速升平臺型）30例，Ⅲ型（緩升平臺型）5 例，Ⅳ型（持續上升型）0 例。PR 組：Ⅰ型（速升速降型）7例，Ⅱ型（速升平臺型）17例，Ⅲ型（緩升平臺型）7例，Ⅳ型（持續上升型）1例。

CR 組（圖1）及PR 組（圖2）治療前腫瘤DCEMRI半定量參數及比較如表1。

結果顯示：CR組治療前腫瘤的rPEI、rMSI、rSER15、rSER30及rSER45均高于PR 組，且差異均有統計學意義（P值分別為＜0.001、＜0.001、0.045、＜0.001及＜0.001）。

表1 CR及PR組治療前腫瘤半定量參數及組間比較

ROC曲線分析顯示：以治療前rPEI≤0.84預測腫瘤放療后殘存，其敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值及診斷符合率分別為75.0%、69.6%、58.5%、83.0%及71.6%，AUC為0.785（P＜0.001，圖3）。

圖1 女，59歲，不規則陰道出血1年，低分化鱗癌，FIGO 分期為ⅢB期，治療末腫瘤CR。a）治療前矢狀面DCE-MRI動脈期腫瘤最大層面示宮頸部不規則較大腫塊（箭），明顯強化，侵犯宮頸基質全層，向下侵犯陰道上段，向上侵犯宮體下段；b）PEI圖示rPEI＝1.35；c）治療前腫瘤TIC示腫瘤呈緩升平臺型（曲線1），肌層呈持續上升型（曲線2），rSER15＝10.0，rSER30＝5.79，rSER45＝1.40，各參數值較高；d）治療末矢狀面DCE-MRI延遲期正中層面示宮頸腫物完全消退，局部基質信號均勻，信號與肌層相仿。

討 論

影響宮頸癌同步放化療療效的主要因素包括腫瘤大小、放療敏感性、照射方式、臨床分期等。其中，腫瘤的放療敏感性是決定療效及預后的重要因素。而腫瘤細胞對放療的敏感性與腫瘤內血供及氧含量密切相關，乏血供的腫瘤組織較易繼發缺血、壞死等改變，組織內氧含量較低，易出現放療抗拒，而血供豐富的腫瘤組織氧含量較高，對放射治療更為敏感。對放療敏感性的準確預測，可以為腫瘤患者的個體化治療方案提供有價值的信息，如對放療不敏感的腫瘤，可采用藥物增敏或增加放療劑量，而對放療敏感的腫瘤可減低放射劑量，以盡可能地保護周圍器官及功能。

評估腫瘤乏氧狀態是預測其放療敏感性的主要手段［7-8］。與其他方法相比，采用DCE-MRI、DWI、MRS、PET 或PET／CT等影像學方法具有技術成熟，操作簡便、損傷小，重復性好的優勢，而其中DCE-MRI參數與腫瘤的氧分壓的關系更為明確。有學者［9-10］的研究表明DCE-MRI的最大相對信號強度與平均氧分壓呈正相關（r＝0.72，P＜0.001），與乏氧細胞比例（pO2＜5mmHg）呈負相關（r＝-0.77，P＜0.0001）。因此，DCE-MRI能夠反映血流灌注及組織氧合狀態，進而評估腫瘤對放化療敏感性并預測療效。

目前，采用DCE-MRI對宮頸癌同步放化療療效預測研究多為小樣本病例研究，所采用的血流灌注參數及結果亦不完全一致。Yamashita等［11］對放療的宮頸癌的研究顯示動脈期顯示強化明顯的區域對放療更為敏感。Zahra等［12］研究顯示宮頸癌治療前的半定量參數包括達峰時間、平均斜率、最大強化斜率以及廓清率能夠為腫瘤放療療效的預測提供有價值的信息。而曹崑等［13］的研究結果顯示：不均勻強化的宮頸腫瘤組織中低強化區的PEI值在放療后腫瘤殘留組和無殘留組間差異有統計學意義，其中無殘留組的PEI值顯著高于有殘留組；另外，宮頸癌治療前高強化區MSI與治療后腫瘤體積消退率呈負相關性（r＝-0.723）。而Boss等［14］的研究結果顯示初始強化時間延長、達峰較緩的腫瘤其放療效果越好。對于既往研究結果的差異，其原因尚不十分清楚，有待于大樣本進一步研究。

腫瘤組織具有不均質性生長的特點，其內部可由不同分化程度的腫瘤細胞、間質、血管等成分組成，可繼發出血、壞死、囊變等改變，因此腫瘤內部不同區域的血流灌注特征可能存在較大差異。Yamashita等［11］分別對26例宮頸癌的手術病理對照研究顯示，動態增強顯示強化明顯的區域，提示局部血供豐富，微循環灌注較高，含氧量豐富、病理上主要由豐富的癌細胞構成，而灌注低的區域病理上為纖維組織內散在癌細胞構成。本研究以最大矢狀面的整個腫瘤范圍勾畫ROI，獲得DCE-MRI半定量參數能夠反映腫瘤血流灌注的平均特征，其結果顯示CR 組治療前腫瘤的rPEI、rMSI、rSER15、rSER30、rSER45均高于PR 組，提示治療前腫瘤的DCE-MRI半定量參數可以預測最終同步放化療的療效。同時，本研究對以上存在統計學意義的參數進行ROC 曲線分析，結果顯示治療前腫瘤rPEI預測價值最高，其AUC為0.785。

PEI：代表掃描總時相內TIC下面積總和，反映微血管的相對血容量。本研究88例患者中，CR 組的治療前rPEI明顯高于PR 組，提示腫瘤PEI越高，其血容量越豐富，含氧量高，對放療更敏感，療效越好。

MSI：是上升最陡峭段的斜率，代表微血管血液流入速度的快慢，是反映血流量的直接指標。微血管越豐富，流速越快，MSI值越高。本組研究中，CR 組的治療前rMSI明顯高于PR 組，提示腫瘤MSI越高意味著微血管血液流入速度越快，反映血流越豐富，腫瘤氧含量越高，放療敏感性相應也高。

SER：是增強后某一時間點的相對增強率。本研究選擇15～60s之間4個時相的SER，主要反映動脈期的微血管血容量。本組研究顯示CR 組治療前rSER15、rSER30、rSER45均不同程度地高于PR 組，提示腫瘤動脈期的相對增強比率越高，動脈期血供越豐富，含氧區比例高，放療敏感性越高，療效越好。

本研究存在以下不足：首先，本研究療效評價以治療結束時MRI診斷及臨床查體為主，未進行病理學檢查；其次，由于隨診觀察時間較短，對于DCE-MRI與宮頸鱗癌放化療長期療效和預后的相關性仍需要進一步研究；最后，本研究僅對DCE-MRI半定量參數與宮頸鱗癌放化療療效進行分析，未考慮其他臨床相關因素對結果的影響。

乏氧決定放療療效。DCE-MRI可反映血流灌注，間接反映腫瘤氧含量，通過治療前半定量參數及治療中的變化情況，在一定程度上可預測腫瘤同步放化療結束時的療效，有助于臨床對腫瘤療效提前預判及實施腫瘤個體化的精確治療。

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