DWI對宮頸鱗癌同步放化療后短期預后的預測價值

余小多，林蒙，陳舒蘭，安菊生，黃曼妮，陳雁，歐陽漢，周純武

宮頸癌屬于對放療敏感的腫瘤，目前同步放化療已成為中晚期宮頸癌的標準治療手段，可達到根治性或姑息性緩解癥狀的目的。但是，由于中晚期患者本身預后不佳，且治療后易出現復發或轉移，放化療同時也是宮頸癌致死的主要原因［1］。對于采取放療的宮頸癌患者，腫瘤放療的敏感性是決定放療效果及預后的最重要因素之一。因此早期預測宮頸癌療效和預后，能夠幫助臨床醫生為患者“量身定做”最佳的個體化治療及隨診方案，提高患者治愈率及生存率。

既往研究顯示擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI）及表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC值）能夠定量反映水分子擴散運動，間接反映細胞增殖情況及腫瘤內壞死、乏氧的改變，部分學者據此提出放療前ADC 值有助于腫瘤放療敏感性及預后預測［2-8］，但該觀點目前仍存在較大爭議。本組研究采用3.0T 超高場強MRI設備，通過對95 例宮頸癌患者的短期療效隨訪，分析治療前ADC 值對短期療效的預測價值。

材料與方法

1.研究對象

患者入組：2009年5月-2010年12月于我院初診并于治療前行DWI掃描的95例宮頸鱗癌患者，所有患者就診前均未進行任何腫瘤相關治療、均于我院行同步放化療、且治療結束時間距截止時間2012年3月31日≥12個月。年齡30～77歲，中位年齡54歲。治療前腫瘤最大徑為2.8～8.8cm，平均值為（4.2±1.4）cm。

2.初診臨床分期及病理

按照2009年國際婦產科聯盟（FIGO）標準［9］。依據婦檢及MRI檢查結果，對懷疑膀胱或直腸受侵的患者行膀胱鏡或腸鏡進一步明確，最后由影像診斷科與臨床婦瘤科醫師討論取得一致意見。治療前臨床分期：ⅠB2期6例，ⅡA 期7例，ⅡB 期54例，ⅢA 期1例，ⅢB期24例，ⅣA 期1例，ⅣB 期2例。所有病例均于MRI檢查前1周或檢查后行宮頸腫物活檢，結果顯示均為鱗癌，其中高分化2例，中分化35例，低分化28例，因活檢組織太少未判斷分化者30例。

3.同步放化療

盆腔外加腔內照射總劑量：治療末A 點80～90Gy，B點55～60Gy。在盆腔外照射期間每周應用順鉑40mg／m2化療1次。

4.隨訪

采用門診復查及電話隨訪進行，在我院門診復查者，結合其臨床查體、血液生化及影像學資料進行判斷。血液生化包括SCC-Ag等，常規影像學檢查包括胸片、超聲，如有可疑病灶進一步行CT或MRI檢查，必要時行PET-CT檢查。電話隨訪患者，詢問末次外院臨床查體、影像學檢查及近期情況進行綜合判斷。

依據隨訪情況將患者分為兩組：①腫瘤無進展組：根治性同步放化療患者未出現新發腫瘤病灶或姑息性同步放化療患者殘留腫瘤病灶未增大且未出現新發腫瘤病灶，腫瘤控制時間以末次影像學檢查時間為準；②腫瘤進展組：根治性同步放化療患者新發現腫瘤病灶或姑息性同步放化療患者殘留腫瘤病灶增大，腫瘤進展時間以臨床或影像學檢查首次發現腫瘤進展時間為準。

至2012年3月31日共隨訪患者93例，隨訪時間12～30個月，中位時間20個月。治療后12個月內失隨2例，以截尾數據處理（ⅠB2期1例，ⅡB 期1例），隨訪率97.89%。我院門診復查75 例，電話隨訪18例。無進展組74 例：ⅠB2 期3 例，ⅡA 期6 例，ⅡB期46例，ⅢA 期1例，ⅢB 期16例，ⅣA 期1例，ⅣB期1例。進展組19例（1年內18例出現進展，1～2年內1例出現進展）。

3.MRI掃描

采用3.0T MR 掃描儀（Signa Excite HDx），8通道體部相控陣線圈。患者檢查前10min肌注丁溴東莨菪堿20mg，陰道內放置陰道栓，仰臥位，掃描范圍包全盆腔，掃描序列包括常規MRI平掃、增強掃描、DWI。

DWI：采用單次激發平面回波成像（SE-EPI），TR 5500ms，TE 62.7ms，層厚5mm，層間距1mm，視野40cm×40cm，激勵次數2，矩陣128×128，b值選取0及800s／mm2，采用層面選擇、頻率編碼及相位編碼三個方向采集。

4.數據后處理

將所有DWI數據輸入ADW4.4 工作站，采用Functool軟件進行分析。由兩位未知患者臨床資料的醫生（MRI診斷經驗分別為8年及15年）盲法測量，經討論取得一致意見。首先選擇腫瘤最大層面，勾畫腫瘤全部輪廓，獲得腫瘤的平均ADC 值（mean ADC value，ADCmean），再依據ADC 偽彩圖（ADCmap）將ROI放置在腫瘤實性區域內擴散受限最顯著處獲得最低ADC值（minimum ADC value，ADCmin），ROI為圓形或橢圓形、面積30～50mm2，需參考其他常規MRI平掃及增強掃描序列，避開明顯的出血、壞死區。

5.統計學方法

采用SPSS 17.0軟件進行統計學分析。無進展組及進展組間的治療前ADC 值采用獨立樣本t檢驗進行比較。對存在統計學意義的ADC 值進行受試者工作特征（ROC）曲線分析。以治療前中位ADC 值對所有病例分組，采用Life Tables分別計算所有病例1年腫瘤無進展生存率（progression-free survival，PFS）及各組PFS，采用Kaplan-Meier曲線及Log-rank 檢驗比較不同組間短期腫瘤PFS。P＜0.05、雙側α＝0.05時認為差異有統計學意義。

結 果

1.治療前DWI表現

治療前腫瘤DWI均為高信號，提示腫瘤擴散受限。

2.無進展組及進展組ADC值比較

進展組治療前腫瘤ADCmean高于無進展組，且組間差異有統計學意義（P＝0.005）；而兩組間治療前ADCmin差異無統計學意義（表1，圖1、2）。

表1 進展組與無進展組治療前腫瘤ADC值比較

ROC曲線分析顯示以治療前ADCmean≥1.06×10-3mm2／s作為閾值，其診斷腫瘤進展的敏感度、特異度、符合率分別為84.2%、60.8%及65.6%，曲線下面積（AUC）為0.749（P＝0.001，圖3）。

生存分析：93例宮頸鱗癌治療后1年內進展者18例，治療后全部腫瘤1年內腫瘤PFS為80%。

依據治療前ADCmean的中位值分為ADCmean較低組（≤1.05×10-3mm2／s）（n＝48）和ADCmean較高組（＞1.05×10-3mm2／s）（n＝47，其中2例患者失隨）。治療后1年內，ADCmean較低組腫瘤進展3例，1年腫瘤PFS為94%；ADCmean較高組腫瘤進展15 例，1年腫瘤PFS為66%。Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗顯示兩組間PFS 差異有統計學意義（P＝0.001，圖4）。

依據治療前ADCmin的中位值分為ADCmin較低組（≤0.82×10-3mm2／s）（n＝48）和ADCmin較高組（＞0.82×10-3mm2／s）（n＝47，其中2例患者失隨）。治療后1年內，ADCmin較低組腫瘤進展6例，1年腫瘤PFS為87%；ADCmin較高組腫瘤進展12例，1年腫瘤PFS為73%。Kaplan-Meier曲線及Log-rank檢驗顯示兩組間PFS差異無統計學意義（P＝0.08，圖5）。

圖1 女，57歲，陰道不規則出血1年，低分化鱗癌，FIGO 分期為Ⅲb期，同步放化療后隨訪15個月無復發或轉移。a）治療前DWI圖示宮頸不規則腫塊（箭），呈明顯高信號，提示擴散受限顯著；b）ADCmap圖示ROI 1包括該層腫瘤全部組織，獲得ADCmean為1.01×10-3 mm2／s，ROI 2為ADC值最低區域，獲得ADCmin為0.836×10-3 mm2／s。圖2 女，54歲，陰道不規則出血3月余，中分化鱗癌，FIGO 分期為Ⅲb期，同步放療后9個月出現右側鎖骨上淋巴結腫大，穿刺病理示轉移性鱗癌。a）治療前DWI圖示宮頸不規則腫塊（箭），呈不均勻高信號，提示擴散受限顯著；b）ADCmap圖示ROI1包括該層腫瘤全部組織，獲得ADCmean為1.54×10-3 mm2／s，ROI2為ADC 值最低區域，獲得ADCmin為0.870×10-3 mm2／s。

討 論

腫瘤組織的生長、侵襲、轉移等惡性生物學行為均與其血供密不可分。隨著腫瘤細胞的進一步加速增殖，腫瘤血管生成速度往往不能滿足全部腫瘤組織的代謝需要，因此腫瘤內部常出現不同程度的缺血、乏氧及繼發液化、壞死等改變，導致細胞密度降低與細胞外間隙的增加，并能夠被DWI及ADC 值所定量評估。放射生物學研究顯示，在有氧狀態下的放射線照射腫瘤組織時，能夠形成更多的氫氧自由基，放射線對腫瘤細胞DNA 的損傷，約2／3是由這種氫氧自由基所致，因此腫瘤內氧含量是決定其放療敏感性的最關鍵因素之一［10］。

腫瘤組織ADC 值與細胞密度呈負相關，而與細胞外間隙大小呈正相關，腫瘤內出現缺血、壞死等缺血、乏氧改變時，細胞密度下降，細胞間隙增大，水分子擴散運動受限減輕，ADC 值升高，因此，ADC 值的升高意味著腫瘤乏氧程度加重及放療抗拒。關于宮頸癌、直腸癌、肝轉移瘤、乳腺癌的DWI與放化療療效的研究證實［11-14］，治療前腫瘤ADC值與腫瘤放化療療效呈負相關，即治療前腫瘤ADC越低，其放化療療效越好。盡管研究已證實DWI及ADC 值對于宮頸癌放療療效預測具有肯定的價值，但其在預測預后方面的應用目前尚未見大宗病例研究報道。本研究顯示無進展組的治療前腫瘤ADCmean明顯低于進展組［（1.03±0.09）×10-3mm2／s vs（1.13±0.14）×10-3mm2／s］，組間有統計學差異，提示腫瘤治療前ADCmean有助于預測腫瘤的短期療效，ADCmean較低者預后較好，而ADCmean較高者預后不佳。ROC 曲線分析結果顯示以ADC值≥1.06×10-3mm2／s為閾值，其診斷腫瘤進展的敏感度、特異度及符合率分別為84.2%、60.8%及65.6%。Kaplan-Meier 生存曲線分析顯示ADCmean＞1.05×10-3mm2／s組1年內腫瘤PFS為66%，而ADCmean≤1.05×10-3mm2／s組1年腫瘤PFS為94%。因此，筆者認為對于治療前ADC值較高、腫瘤進展危險性較大的患者，臨床應采用更為嚴密的隨診和充分的影像學復查，以早期發現腫瘤進展病灶，并及時開展補救治療。

圖3 治療前ADCmean預測腫瘤進展的ROC曲線。 圖4 治療前ADCmean較低組與較高組腫瘤進展的Kaplan-Meier曲線。圖5 治療前ADCmin較低組與較高組腫瘤進展的Kaplan-Meier曲線。

腫瘤組織往往表現為不均質性生長的特點，其內部可由不同分化程度的腫瘤細胞、間質及血管等成分組成，可繼發出血、壞死、囊變等改變，因此腫瘤內不同區域的血流灌注及水分子擴散運動狀態可能存在較大差異，而感興趣區的選擇及放置將會對結果產生重要影響。腫瘤內血流灌注最豐富和／或擴散受限最明顯的區域往往代表腫瘤組織生長最為活躍區域，而出血、壞死、囊變等繼發改變不具有特異性，故部分學者［15-16］在ROI選擇和測量時往往將不同區域分開。文獻報道宮頸癌的手術病理對照研究顯示，血流灌注高的區域，病理上主要由豐富的癌細胞構成，對放療敏感，而灌注低的區域病理上為纖維組織內散在癌細胞構成，對放療抗拒［15］。臨床放射生物學的研究認為，大劑量單次照射后腫瘤內對放療敏感的、氧合好的細胞將被殺死，而乏氧細胞將會殘留，因此腫瘤乏氧部分的比例，可能對預測腫瘤放療療效及預后更有意義。本組研究ROI選擇為腫瘤最大層面內的全部腫瘤組織時，其ADC 值包括其內繼發出血、壞死、囊變等成分，以全面反映腫瘤整體狀態，而選擇ROI為ADCmin時，其主要反映細胞密度最大的腫瘤實性區域，而本研究結果顯示僅ADCmean有助于腫瘤預后的評估，提示采用ADC值對宮頸癌放化療后的預后評價必須考慮到腫瘤的整體情況。

盡管本組研究結果顯示宮頸鱗癌放化療前ADC值較低時預后更好，但對于采取手術治療方式的患者其結果可能相反。既往研究［17］顯示ADC 值與細胞密度及病理分級呈負相關，即ADC 值越低，腫瘤細胞密度越大、病理分級越高，盡管對放、化療更為敏感，但局部侵襲及轉移能力也更強。Nakamura等［18］對行手術切除治療的宮頸癌患者的DWI 研究顯示，療前ADCmean越低，其無瘤生存時間越短。而Zahra等［19］對根治性手術治療的宮頸癌研究顯示，血流灌注豐富的腫瘤組織更易出現周圍組織侵犯及淋巴結轉移，預后較差。因此，腫瘤組織的血流灌注及乏氧情況對不同治療方式下的預后，可能產生截然相反的影響，應綜合進行分析。

總之，提高患者的生存時間是腫瘤治療的最終目標。宮頸鱗癌同步放化療療前腫瘤ADCmean更有助于短期預后的預測，可為臨床實施個體化治療和隨診提供有力支持和幫助。

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