MELAS綜合征的MRI和MRS表現及臨床意義

楊喜彪，徐嚴明，何度，楊靜波，月強，龔啟勇

線粒體腦肌病（mitochondrial encephalomyopathy，ME）是一組少見的、以線粒體結構或功能異常為病理基礎，以腦和肌肉系統受累為主要臨床表現的疾病。線粒體腦肌病合并乳酸血癥和卒中樣發作（mitochondrial encephalomyopathy with latic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）綜合征是ME中最常見的一種類型。MELAS 綜合征的臨床及影像學特征與腦梗死、腦炎、脫髓鞘病變、腦膠質瘤病有相似之處，易導致誤診。本文回顧性分析MELAS 綜合征的MRI表現，探討MRI在該病早期診斷和鑒別診斷中的價值。

材料與方法

1.臨床資料

研究納入我院神經內科2008年1月-2013年7月收治的經臨床表現、實驗室檢查、影像學檢查和肌肉病理活檢確診的MELAS綜合征患者24例，男10例，女14例，平均發病年齡27.2歲（9～53歲）。急性起病者20例，慢性起病者4例。18例行血漿乳酸檢查，均出現不同程度高乳酸血癥（2.4～9.9mmol／L）。主要臨床表現為肢體無力、運動耐力減低（18／24）；智力下降（12／24）；癲癇（15／24）；視覺障礙（15／24）；卒中樣發作（11／24）；聽力障礙（6／24）。肌活檢染色包括：蘇木精-伊紅（HE）染色、改良Golgi-Cox（COX）染色和琥珀酸脫氫酶（SDH）染色。以病理片鏡下見典型的破碎紅纖維（RRF）及／或琥珀酸脫氫酶強反應性血管（SSV）而確診（圖1）。本組中10 例患者進行隨訪復查，時間2個月～3年不等。

2.MRI檢查與后處理

24例均行常規MRI（T1WI平掃及增強，T2WI，T2FLAIR），14例行MRA，3例行DWI，3例行MRS。MRI掃描采用1.5T（以Siemens Magnetom Avanto為主）和／或3.0T（以Siemens Magnetom Trio Tim 為主）超導型全身MR 掃描儀和8 通道相控陣線圈，掃描序列包括：SE T1WI（TR 300～500 ms，TE 8～12ms）；FSE T2WI（TR 2500～5000 ms，TE 90～102ms）；T2FLAIR（TR 8000～10000ms，TE 84～104ms，TI 2100～2500 ms，層厚5～7 mm，層距1.0mm，矩 陣256×256）；DWI（TR 1528.6 ～3160ms，TE 47～84ms，b＝0和1000s／mm2，層厚5～6mm，層距1mm，矩陣192×192）；MRA（TR 20～34ms，TE 3.45～4.45 ms，層厚0.5～1.0 mm）。MRA 圖像后處理：在后處理工作站進行3D MPR，重建層厚以顯示目標血管最佳為準，重建范圍為5～200mm，任意方向。增強掃描采用SE T1WI（TR 300～500ms，TE 8～12ms）、Gd-DTPA（0.1mmol／kg）靜脈推注，掃描層厚6.0mm，層距1mm，視野20cm×20cm，矩陣256×256。1H-MRS采用單層（2D）或多層（3D）多體素化學位移成像（chemical shift Imaging，CSI）技術，覆蓋病灶所在的腦區和層面，掃描參數：視野16cm×16cm，矩陣16×16，點解析波譜（PRESS）序列（TR 2000ms，TE 135ms）。波譜數據通過波譜軟件包進行自動后處理，位于1.33ppm 的倒置雙峰被確認為乳酸（Lac）雙峰。

MRI圖像由兩位具有10年以上工作經驗的神經影像科主治醫師分別進行判讀，當雙方意見出現分歧時，由更高年資的神經影像科教授進行復核并確定最終診斷意見。影像判讀的內容包括病灶位置、數目、信號強度（以正常皮質信號為參照）、周邊改變、繼發改變和隨訪變化，MRS代謝物的改變等。

結 果

24例MELAS綜合征患者的常規MRI表現示病灶累及單一腦葉2例，累及多個腦葉22例，雙側腦葉受累情況：左側腦葉病灶數目vs右側腦葉病灶數目＝40個：39 個（圖2～6）。病灶分布于枕葉（左14，右15）、顳葉（左12，右13）、頂葉（左9，右7）和額葉（左5，右4）；小腦（2例）、基底節區（1例）也可見病灶；10例（10／24，占42%）可見病灶向皮質和皮質下白質蔓延，白質受累范圍較小（圖6）。病灶在T1WI／T2WI平掃上表現為斑片狀長T1、長T2信號（圖2a、b，圖6a、b）；T2FLAIR 上呈高信號（圖2c、e、f，圖3a，圖4，圖5a、圖6c），T1WI增強掃描6例出現少許腦回樣強化（圖2b）。隨訪患者可見繼發性改變，包括小腦萎縮、腦干變小1 例，第四腦室擴大、顳角擴大3 例（圖4d）。14 例行MRA，4 例可見病灶內小血管增多、增粗（4／14，占29%）（圖3b、c）。3例行DWI，均可見擴散受限所致異常高信號（圖5b），ADC 圖上則為低信號（圖5c），3例DWI顯示的病灶范圍與T2FLAIR 基本一致，但其中1例患者DWI上顯示的擴散受限病灶數目少于T2FLAIR。3例行多體素MRS患者均可觀察到位于1.33ppm、倒置的Lac雙峰（圖2d，表1）。對其中2例患者的隨訪發現，初次MRI檢查上表現無明顯異常信號（圖2c）而MRS上出現Lac峰（圖2d）的區域，復查時均出現常規MRI可見的病灶（圖2f）。膽堿（Cho）峰和肌酸（Cr）峰變化不明顯，但其中1例患者的慢性期病灶出現NAA 峰降低，NAA／Cr倒置（表1）。

圖1 女，發病年齡24歲，MELAS綜合征，肌肉活檢病理切片。a）HE染色鏡下示肌纖維大小不等，并可見散在RRF（×200，箭）；b）COX 染色鏡下示濃染的SSV（×100，箭）；c）SDH 染色鏡下示濃染的SSV（×100，箭）。

表1 3例MELAS綜合征的MRS分析

10例隨訪患者中，7例出現病灶游走現象（即新的病灶出現在之前MRI檢查正常的腦葉內），其中既向同側游走又向對側游走者5例，僅向對側游走者2例，7例中4例的游走新病灶較原發灶范圍更廣；3例出現腦萎縮、顳角開大（圖4），其中1例腦萎縮患者的原發病灶一直存在（隨訪時間1年）。

討 論

線粒體經呼吸鏈傳導系統產生ATP，是人體能量的主要來源。因線粒體基因或細胞核基因突變導致線粒體結構和功能異常所致的疾病，稱線粒體病。病變以侵犯骨骼肌及中樞神經系統腦疾病為主時，稱為線粒體腦肌病（ME）。MELAS綜合征是ME 分型中的一種，此類患者細胞中的ATP 產生相對減少［1］，而細胞內外物質的交換，需要消耗大量ATP，ATP 的生成減少，使細胞內外的離子交換受阻，打破細胞內外環境的平衡，破壞細胞膜的穩定性［2］，另外ATP 生成減少，使無氧呼吸加強，由此產生的乳酸等代謝物大量積累，進一步導致細胞毒性水腫及血管源性水腫，從而使線粒體功能進一步受到影響，使細胞對代謝物的運輸、清除能力降低，而過多代謝物的積累進一步加重了線粒體功能的異常，從而形成惡性循環，破壞血腦屏障通透性，最終導致病灶范圍擴大，腦實質水腫。

MELAS 綜合征的腦內病灶可單發或多發散在，多呈不對稱分布，雙側腦葉發病概率基本相同，本組病例發病區域主要位于枕葉、顳葉，其次為頂葉、額葉為主的皮質及皮質下白質。小腦、基底節也可受累，表現為第四腦室擴大，小腦腦溝加深，顳角擴大。病變以皮質受累為主，并呈現由皮質向皮質下白質蔓延的趨勢［3］，另外病灶范圍與腦供血動脈分布區不一致［4］，是MEALS綜合征的兩個重要特征。由于皮質對氧的需求量大，對線粒體功能異常相對白質更敏感，當出現皮質下白質受累時，患者病情多較重，皮質受累范圍多較廣，且多伴有輕度腦實質水腫。本組發作期卒中樣病灶為長T1、長T2信號，DWI、T2FLAIR 上呈高信號，表明血管源性水腫與細胞毒性水腫均參與了病灶的形成；增強掃描病灶可出現少許腦回樣強化，是由于血腦屏障通透性增加所致；MRA 可見病灶內血管增粗、增生，但未見大動脈狹窄或閉塞，且病灶跨越特定動脈血供分布區，這些特點均表明病灶有別于血管閉塞引起的梗塞灶［5］。本組病例上述表現均與既往報道相符。

MELAS綜合征可反復發作，多次MRI檢查可見病灶具有游走性、多變性，這是其有別于其他疾病的另一重要影像學特點。筆者通過本組中10例隨訪患者的復查資料發現，MELAS病灶區呈游走性、多變性特點，原病灶區多數會出現影像學減輕表現，但病灶多可短期內一直存在，亦可長期存在，或再次加重。游走的病灶多傾向于游走到對側，可較原病灶區范圍大，累及范圍廣的區域可有少許白質受累，可呈脫髓鞘樣改變。這些表現均與既往文獻［6-7］報道一致。對于反復發作、病程較長的患者，可出現反復發作病灶區腦皮質萎縮，腦室系統擴大，局部蛛網膜下腔增寬，病變范圍較大且深部腦白質受累者，病灶范圍多較廣，出現多腦葉受累。

圖5 女，發病年齡27歲，MELAS綜合征。a）T2 FLAIR 示右側枕葉片狀高信號（箭）；b）DWI示右側枕葉片狀高信號（箭）；c）ADC示右側枕葉片狀低信號（箭）。 圖6 MELAS綜合征。MRI示雙側頂葉片狀異常長T1，長T2 信號影，右側頂葉病灶向白質蔓延（實線框）。a）T1WI；b）T2WI；c）T2 FLAIR。

DWI是公認的診斷急性甚至超急性期腦梗塞的有效方法。對于MELAS綜合征的卒中樣病灶，文獻報道DWI同樣比常規MRI 平掃及增強掃描更敏感［8］。但是，DWI無法鑒別卒中樣病灶與真正的梗塞灶；而且本研究表明DWI對較陳舊、無明顯擴散異常的病灶的顯示不如T2FLAIR。通常DWI對細胞毒性水腫顯示較好，而T2FLAIR 對血管源性水腫顯示較好。MELAS綜合征的病灶內血管源性水腫及細胞毒性水腫常同時存在；急性期、亞急性期以細胞毒性水腫為主，故DWI對新發病灶敏感，對病灶邊界顯示清晰；而亞急性期后期和慢性期（如本組病例就診時大部分已達此時期）病變或進一步加重而出現軟化趨勢（DWI上擴散無受限甚至加快），或趨向好轉而使細胞毒性水腫逐漸消除，此時病變以血管源性水腫為主，故此時T2FLAIR 顯示的病灶數目較DWI多，邊界較DWI更清晰，尤其是對舊病灶的復查較DWI更佳，但二者顯示范圍無明顯差異。

1H-MRS上出現Lac峰可以作為ME 早期診斷的一個特征性依據。對ME 的診斷，1H-MRS被證明是較DWI更敏感的一種檢查方法［9-10］。在DWI上尚未出現高信號的部位，可以在1H-MRS 上發現Lac峰［5］。本研究發現2例患者常規MRI相對正常的腦組織內出現倒置的Lac峰雙峰，而常規T2FLAIR、DWI等序列上均未見異常；分別在1個月、2個月后隨訪，相應部位出現T2FLAIR 高信號，這一發現支持既往研究［4］的觀點。由于本研究采用多體素1H-MRS，掃描范圍覆蓋病灶及病灶周圍、病灶對側腦組織，因而為發作期卒中樣病灶與梗塞灶的鑒別提供了重要依據，即：盡管腦梗塞病灶和MELAS的卒中樣病灶均可發現Lac增高，后者還可在遠離病灶、常規MRI上無異常發現的區域甚至對側腦組織出現Lac的增高。此外，本研究還發現1 例患者慢性期病灶內出現NAA明顯降低。NAA 主要位于神經元內，是神經元的標志物。MELAS患者反復卒中樣發作可出現NAA 的減少［11］，表明神經元受到損傷，甚至發生數目減少。因此NAA 的改變可作為衡量神經元是否損傷的標志，并可能與預后相關。既往已有一些學者用MRS對MELAS 綜合征患者進行隨訪及治療評價，發現MRS能較早預測MELAS的轉歸及療效的評價［12］。

MELAS綜合征主要需要和腦炎、腦梗塞、腦膠質瘤病、脫髓鞘病變鑒別。病毒性腦炎主要表現為腦實質長T1、長T2信號，分布于單側或雙側顳葉、額葉、海馬及邊緣系統，雖然在影像上易與MELAS綜合征和腦梗塞混淆，但其臨床表現明顯不同，腦炎多有頭痛、發熱、腦膜刺激癥等，腦脊液檢查可提示蛋白和細胞量增多。腦梗塞多見于老年患者，青年患者多有血管炎的基礎，病灶區對應的供血動脈多有狹窄或閉塞。腦梗塞在T1WI、T2WI和DWI上的信號可同MELAS綜合征的改變完全一致，但后者的病變范圍不按腦供血動脈范圍分布，且腦血管無閉塞或狹窄征象；病灶以灰質為主，白質受累較少，病灶呈灰質向白質蔓延趨勢；在病灶內部和遠離病灶的部位可見到Lac峰，這些特點均與腦梗塞不同。膠質瘤為腦實質內占位病變，有不同程度占位效應，瘤周邊水腫比較明顯，增強后瘤體可強化，病灶以白質受累為主。脫髓鞘病變如多發性硬化多為中老年起病，起病緩慢，病灶散在，范圍較小，常以雙側基底節區及皮質下白質病變為主。

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