直腸癌全系膜切除術后局部復發影響因素分析

武雪亮，王立坤，薛 軍，馬鵬程，楊東東，陶曉峰

直腸癌根治術后的局部復發是消化道腫瘤外科醫生面臨的難題之一[1]，盡管隨著全系膜切除(total mescorectum excision,TME)理念的普及，直腸癌局部復發率明顯下降，但仍高達5%～10%[2-3]。本研究通過回顧性分析2006—2009年河北北方學院附屬第一醫院普外科行直腸癌TME手術患者的臨床病理資料，并通過隨訪，探討直腸癌TME術后復發的相關影響因素，為臨床預防、治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2006年1月—2009年11月我院普外科收治的直腸癌TME術后患者356例為研究對象，其中男207例，女149例，男女之比為1.39∶1；年齡26～81歲，中位年齡56歲?；颊咝g后均有明確的病理診斷、病理分期(TNM分期)。復發患者根據臨床癥狀及體征、血清腫瘤標記物、纖維結腸鏡檢查并經取活檢病理證實。依據世界衛生組織(WHO)相關診斷標準確診術后局部復發。

1.2 納入和排除標準 納入標準：(1)術前直腸癌診斷明確，為原發病灶；(2)術前檢查及術中探查未發現遠處轉移灶；(3)術中遵循嚴格的TME手術原則。排除標準：(1)肛管癌和直乙交界處癌；(2)急診手術；(3)病例資料不完整，如所選影響因素病歷或隨訪中不能準確提供；(4)隨訪時間<4年。

1.3 術后隨訪 隨訪過程：由主診醫生定期復查，主要通過門診復查及電話形式，術后第1年每3個月1次，第2～3年每半年1次，之后每年1次，復查包括查體、腫瘤標記物、電子腸鏡(包括活檢病理)、盆腔及經直腸腔內超聲、胸腹部及盆腔部CT或MRI檢查。

1.4 相關影響因素指標觀察 綜合國內外各前沿報道，選取17項相關影響因素進行綜合分析，即性別、年齡、手術名稱、手術方式、癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、浸潤深度、腫瘤直徑、腫瘤周徑、淋巴結轉移、腫瘤分型、病理類型、分化程度、術后放化療、術前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0統計軟件進行分析，計數資料采用χ2檢驗；直腸癌TME術后局部復發的影響因素采用多因素Logistic回歸分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

本組隨訪時間至2013年11月，中位隨訪時間為48個月，356例直腸癌TME術后患者局部復發者16例(4.49%)為復發組,復發時間為術后3～51個月，其中1年內復發者5例，占31.25%；2年內復發者11例，占68.75%,3年內復發者14例，占87.50%。吻合口或直腸殘端復發9例，吻合口周圍組織(含直腸系膜)復發7例。未復發340例(95.51%)為未復發組。

2.1 單因素分析結果 直腸癌TME患者癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、浸潤深度、淋巴結轉移、病理類型、分化程度、術后放化療、術前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺與術后局部復發有關，差異有統計學意義(P<0.05)；而性別、年齡、手術名稱、手術方式、腫瘤直徑、腫瘤周徑、腫瘤分型與術后局部復發無關，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

表1 直腸癌TME術后患者局部復發的單因素分析〔n(%)〕

(續表1)

變量例數復發組(n=16)未復發組(n=340)χ2值P值術前腸梗阻94350002 有517(1373)44(8627) 無3059(295)296(9705)腫瘤穿孔661460000 有198(4211)11(5789) 無3378(237)329(9763)吻合口瘺249090000 有6010(1667)50(8333) 無2966(203)290(9797)

2.2 多因素Logistic回歸分析結果 將單因素分析中差異有統計學意義的相關影響因素帶入Logistic回歸模型中進一步行多因素分析，賦值方法見表2。結果顯示，癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、淋巴結轉移、病理類型、分化程度、術后放化療、術前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺與直腸癌TME術后局部復發有回歸關系(P<0.05，見表3)。

表2 直腸癌TME術后患者局部復發影響因素賦值表

Table2 Assignment of influencing factors for local recurrence of rectal carcinoma after TME

因素賦值癌灶距肛緣距離(cm)4～<6=0，≥6=1遠切緣長度(cm)≤3=0，>3=1浸潤深度黏膜及黏膜下=1，肌層及漿膜層=2，漿膜外=3淋巴結轉移無=1，系膜旁、中=2，系膜根=3病理類型乳頭+管狀腺癌=1，黏液腺癌=2，印戒細胞癌=3分化程度高分化=1，中分化=2，低、未分化=3術后放化療有=1，無=0術前腸梗阻有=1，無=0腫瘤穿孔有=1，無=0吻合口瘺有=1，無=0

表3 直腸癌TME術后患者局部復發影響因素多因素Logistic回歸分析

Table3 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors for local recurrence of rectal carcinoma after TME

變量βSEWaldχ2值P值OR值95%CI癌灶距肛緣距離13130650408500433718(1041，13283)遠切緣長度15530588697900084727(1493，14954)浸潤深度07440430299500842104(0906，4885)淋巴結轉移12330597426400393431(1065，11055)病理類型147803651636900004384(2142，8970)分化程度190705391250800006732(2340，19370)術后放化療13720530670600103944(1396，11141)術前腸梗阻16550529977900025233(1855，14763)腫瘤穿孔226905391774300009667(3364，27783)吻合口瘺3398058633573000029909(9475，94408)

3 討論

直腸癌TME手術，即全直腸系膜切除術也稱直腸周圍系膜全切除術(complete circumferential mesorectal,CCME)，是1982年Heald等提出的，經過不斷的實踐證明，TME是一種比較理想的中下段直腸癌根治性手術操作方式，要求切除直腸和盆壁筋膜間、直腸骶骨間和直腸膀胱前列腺陰道間的所有直腸系膜，能夠有效降低局部復發率至3%～7%，并有效提高保肛率及長期生存率，因而成為一種標準的直腸癌根治性手術，被越來越多的臨床醫生所接受[4-5]。

直腸癌術后局部復發是指直腸癌根治術后，原發腫瘤部位或術野范圍發生與原發癌灶相同的病變組織，包括吻合口復發、淋巴結復發、周圍臟器浸潤。

近年來，國內外已有不少關于直腸癌根治術后局部復發率和相關影響因素的研究報道，但復發率報道不一，且僅限于傳統的手術方式，對于具體到直腸癌TME術后的局部復發則研究很少。Hansen等[6]對4 504例直腸癌術后患者進行前瞻性群組對照研究，結果顯示局部復發率為12.8%。J?rgren等[7]對4 157例直腸癌術后患者進行回顧性研究，結果顯示局部復發率僅為8%，認為術中穿孔可增加術后復發率，術前放療和術中灌洗可降低復發率。崔冀等[8]對535例直腸癌根治術后患者行回顧性分析，報道復發率為9.9%，其中311例未采用TME術式，其復發率為13.83%，224例行TME術式，復發率僅為4.46%。本研究通過統計356例直腸癌TME術后患者的臨床資料及進行隨訪，結果表明僅4.49%術后發生局部復發,與崔冀等[8]報道基本一致。

Kim等[3]研究結果表明：原發腫瘤病理類型、分化程度是直腸癌術后局部復發和預后的重要影響因素，惡性程度越高，越容易導致局部復發。楊建光等[9]研究結果表明：低級別腺癌復發率為12.56%(25/199),高級別腺癌復發率為28.40%(48/169)，有差異；袁友紅等[10]對可能影響直腸癌術后預后因素的COX單因素分析表明：腫瘤病理分化程度為主要影響因素之一,本研究發現印戒細胞癌的復發率明顯高于黏液腺癌及乳頭+管狀腺癌，且低、未分化癌的復發率遠高于中、高分化癌，表明病理類型及分化程度是影響TME術后復發的影響因素，且多因素回歸分析表明是主要的影響因素。

對于距肛緣4～6 cm的下段直腸癌，其位置較深，顯露不理想，且與周圍組織器官密切聯系，術中容易損傷腸壁導致癌細胞脫落種植或清掃不徹底致癌細胞殘余，從而引起高復發率；而距肛門>6 cm的中段病灶接近盆腔，顯露較好，操作較容易，清掃也較為徹底，復發率較低。本組研究中癌灶距肛緣距離4～<6 cm的患者復發率為6.63%，距離≥6 cm的復發率為1.88%。對于直腸癌TME術，如果遠端腸管切除過長，常導致吻合困難、保肛失敗、并發癥增多及術后生存質量差；若切除長度不足，則會使癌細胞殘留導致局部復發。本研究中遠切緣長度≤3 cm者復發率高于>3 cm的復發率，說明遠切緣長度不足可導致術后局部復發，且多因素Logistic回歸分析表明癌灶距肛緣距離、遠切緣長度是主要的影響因素，這與鄭曉川等[11]研究報道基本一致。

中下段直腸癌因位于腹膜返折以下，因而有著特殊的解剖特點，即無漿膜層，周圍組織疏松，血運豐富，淋巴引流復雜極易發生側方淋巴結轉移[9]。本院病理中心要求對于直腸部位的淋巴結檢測，依據系膜血管分布分為系膜旁、系膜中、系膜根，相當于淋巴結的第1、2、3站，本研究顯示：系膜根部轉移術后局部復發率高于無淋巴結轉移、系膜旁和中轉移。

本研究顯示，術前合并腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺是直腸癌TME術后患者預后的獨立影響因素,這與張冰等[12]研究報道一致。腸梗阻的患者營養狀況較差，常合并貧血、低蛋白、電解質紊亂等，局部和全身感染的發生率及吻合口瘺的發生率較高，腫瘤的復發率和病死率也很高[13-14]。吻合口瘺、腫瘤穿孔能引起癌全身相關性炎癥環境，直接影響腫瘤的行為及功能，促進腫瘤增殖、侵襲及微淋巴管微血管的形成，同時腸腔脫落癌細胞轉移至腹腔，導致腫瘤細胞的浸潤性生長[15-16]，這也符合新版美國國立綜合癌癥網絡(NCCN)指南中關于腸梗阻、腸穿孔為腫瘤復發影響因素的說法。

直腸癌局部復發的特點是局限的盆腔某部位復發，眾多臨床試驗證實術前放化療能降低腫瘤分期，保證根治性切除，而術后放化療是預防術后局部復發的重要措施[17-19]，也是近年來多學科協作(multi-discripinary team,MDT)組極力推薦的，本研究也證實了這一點，但應注意防止放射性治療的并發癥，如腸穿孔、膀胱炎等，同時應防止化療的毒副作用發生，如骨髓抑制、心臟毒性等。

綜上所述，影響直腸癌TME術后局部復發的因素較多且較為復雜。本研究多因素Logistic回歸分析表明，癌灶距肛緣距離、遠切緣長度、淋巴結轉移、病理類型、分化程度、術后放化療、術前腸梗阻、腫瘤穿孔、吻合口瘺是影響直腸癌TME術后局部復發的獨立影響因素，這與Dresen等[20]從病理學角度進行回歸分析結果較為一致。因此，針對其局部復發的臨床影響因素進行相應的干預與處理，是預防直腸癌TME術后局部復發的重要措施。

1 Dekker JW,Peetem KC,Putter H,et al.Metastatic lymph node ratio in stage Ⅲ rectal cancer；prognostic significance in addition to the 7th edition of the TNM classification[J].Eur J Surg Oncol,2010,36(12)：1180-1186.

2 Bouchard P,Efron J.Management of recurrent rectal cancer[J].Ann Surg Oncol,2010,17(5):1343-1356.

3 Kim YW,Kim NK,Min BS,et al.Factors associated with anastomotic recurrence after total nmsorectal excision in rectal cancer patients[J].J Surg Oncol,2009,99(1)：58-64.

4 Oh SJ,Shin JY.Risk factors of circumferential resection margin involvement in the patients with extraperitoneal rectal cancer[J].J Korean Surg Soc,2012,82(3):165-171.

5 吳澤宇,姚遠,萬進,等.中下段直腸癌局部復發危險因素臨床病理學研究[J].中國實用外科雜志,2008,28(2):133-135.

6 Hansen MH,Baheskard L,Drum LM.Locally recurrent rectal cancer in Norway[J].Br J Surg,2009,96(10):1176-1182.

7 J?rgren F,Johansson R,Damber L,et al.Risk factors of rectal cancer local recurrence：population-based survey and validation of the swedish rectal cancel registry[J].Colorectal Dis,2009,34(4):27.

8 崔冀,汪建平,黃奕華,等.直腸癌根治術后局部復發危險因素分析[J].中華胃腸外科雜志,2008,11(4):322-325.

9 楊建光,李震,李曉霞,等.直腸癌術后局部復發轉移的臨床病理因素分析[J].中國普外基礎與臨床雜志,2012,19(11):1200-1203.

10 袁友紅,邢祖民,林春水.影響結直腸癌術后預后因素的回顧性分析[J].實用醫學雜志,2012,28(17):2912-2915.

11 鄭曉川,梁乃超,王軍生,等.直腸癌Dixon術后局部復發相關因素分析[J].中國老年學雜志,2011,31(10):1903-1904.

12 張冰,李志霞,張樹榮,等.187例Ⅱ期結直腸癌預后危險因素的相關研究及輔助化療的療效觀察[J].中華臨床醫師雜志：電子版,2012,6(15):76-79.

13 高云峰,董明.直腸癌前切除術后吻合口漏的危險因素[J].世界華人消化雜志,2010,18(8):803-807.

14 姚敬,韓曉東,汪昱.直腸癌術后吻合口瘺的危險因素及對預后的影響[J].中華普通外科雜志,2010,25(6):433-435.

15 Ben-Neriah Y,Karin M.Inflammation meets cancer,with NF-κB,as the matchmaker[J].NatIrmnunol,2011,12(8):715-723.

16 Schenk JM,Kristal AR,Neuhouser ML,et al.Biomarkers of systemic inflammation and risk of incident,symptomatic benign prostatic hyperplasia：results from the prostate cancer prevention trial[J].Am J Epidemiot,2010,171(5):571-582.

17 Myles PS,Peyton P,Silbert B,et al.Perioperative epidural analgesia for major abdominal surgery for cancer and recurence-free survival：rmldomised trial[J].BMJ,2011,342:d1491.

18 Christopherson R,James KE,Tableman M,et al.Long-term survival after colon cancer surgery:a variation associated with choice of anesthesia[J].Anesth Analg,2008,107(1):325-332.

19 張勰義，張晨鵬，孫曉光，等.結直腸癌預后的影響因素研究[J].中國全科醫學，2011，14(12)：4128.

20 Dresen RC，Peters EE，Rutten HJ,et al.Local recurrence in rectal cancer can be predicted by histopathological factors[J].Eur J Surg Oncol,2009,35(10):1071-1077.