非HIV感染肺孢子菌肺炎患者臨床特點及診治分析

曲 丹,馬 躍,徐小嫚,李 鈺

肺孢子菌肺炎(pneumocystis pneumonia，PCP) 是由伊氏肺孢子菌(pneumocystis carinii，PC)引起的嚴重機會性感染。在反轉錄病毒治療前，PCP在HIV感染者中發病率高達70%～80%，也是其重要死因。近年來，因器官移植、化療、激素及細胞毒性藥物的應用導致非HIV感染者的PCP發病率明顯增高，病死率高達30%～50%[1]?，F對我院2011—2013年收治的24例非HIV感染PCP患者的臨床資料進行回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011—2013年于中國醫科大學附屬盛京醫院呼吸科住院的非HIV感染PCP患者24例，其中男18例，女6例；年齡23～70歲，平均(43±12)歲；原發病分別為腎病綜合征18例，IgA腎病3例，顯微鏡下多血管炎1例,類風濕關節炎1例，干燥綜合征1例。所有患者發病前口服激素治療，潑尼松30～40 mg,甲潑尼龍片22～32 mg，其中，18例患者聯合應用免疫抑制劑嗎替麥考酚酯，3例聯合應用環磷酰胺，3例單獨應用激素治療。

1.2 方法 回顧性分析24例非HIV感染PCP患者的臨床表現、實驗室檢查、胸部CT影像學特點、治療及轉歸等。

2 結果

2.1 臨床表現 24例患者首發癥狀均為發熱及呼吸困難，體溫38.2～39.2 ℃，干咳15例，咳白色泡沫樣痰9例，雙肺可聞及少許濕啰音6例。

2.2 實驗室檢查 24例患者HIV檢測均為陰性。外周血白細胞計數21例正常，3例略升高〔(11.56～12.34)×109/L〕，24例淋巴細胞計數均下降，CD4+T淋巴細胞計數36～198個/μl。24例血清乳酸脫氫酶均升高(294～1 206 U/L)。24例患者均存在Ⅰ型呼吸衰竭。2例普通痰姬姆薩染色找到肺孢子菌，4例誘導痰姬姆薩染色陽性，6例支氣管肺泡灌洗液姬姆薩染色陽性，4例誘導痰肺孢子菌PCR檢測陽性。8例支氣管肺泡灌洗液肺孢子菌PCR檢測陽性。

2.3 影像學檢查 24例患者胸部CT均表現為雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影(見圖1)，部分可見彌漫網狀或小結節狀影，伴小葉間隔增厚(見圖2)。病情好轉后影像明顯吸收(見圖3)。6例有雙側胸腔積液，24例均未見縱隔淋巴結腫大。

2.4 治療及轉歸 21例口服復方磺胺甲口惡唑(SMZco)，4片/次，3次/d，2例因既往SMZco嚴重過敏予卡泊芬凈治療，1例首先應用SMZco治療，3 d后發現肌酐增高，尿少，500 ml/d，被迫停藥，改用卡泊芬凈治療，用法為首日70 mg，以后50 mg/d。所有患者靜脈應用甲強龍治療，初始量為40 mg/次，2次/d，5 d后減為40 mg/次，1次/d，再5 d后減至患者原發病需要量繼續口服。所有患者給予丙種球蛋白0.4 g·kg-1·d-1沖擊3～5 d。18例患者接受機械通氣治療，其中有創通氣3例，無創通氣15例，余6例均給予面罩吸氧，氧流量10～12 L/min。住院16～32 d，平均(26.0±5.3)d，24例患者均痊愈出院。

3 討論

肺孢子菌為真核單細胞生物，過去認為屬于原蟲，近年來，有學者根據其超微結構和核糖體RNA結構分析認為，肺孢子菌屬真菌類[2]。肺孢子菌以包囊和滋養體2種形式存在,廣泛存在于人類肺組織內，通過空氣飛沫傳播。健康人多為隱性感染，無癥狀。當機體免疫力低下，尤其是CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl時，處于潛伏狀態的肺孢子菌大量繁殖，逐漸充滿整個肺泡腔，引起肺泡上皮空泡化，脫落并導致肺泡壁以及肺泡間隔增寬，患者氧氣交換障礙，出現明顯低氧血癥及呼吸衰竭[3-4]。非HIV患者PCP發病率在0.01%～1.10%，主要見于血液系統腫瘤、器官移植后和自身免疫病使用激素和細胞毒性藥物治療繼發免疫功能受損的患者[5]。本組患者18例為腎病綜合征,1例為顯微鏡下多血管炎,1例為類風濕關節炎，1例為干燥綜合征，可見PCP是接受激素和細胞毒性藥物等免疫抑制劑治療的慢性腎臟病及結締組織病患者的機會感染之一,臨床并不少見。

圖1 雙肺彌漫性磨玻璃影

圖2 雙肺彌漫性磨玻璃樣滲出影，網狀、小結節狀影及小葉間隔增厚

Figure2 Chest CT scan showed bilateral diffuse ground-glass effusion appearance,reticular and nodular effusion,and thicker interlobular septum

注：與圖2為同一患者

圖3 治療4 d后復查胸部CT示彌漫性磨玻璃影明顯吸收

Figure3 Chest CT scan showed diffuse ground-glass appearance had been absorbed obviously 4 days after treament

3.1 PCP的臨床表現及實驗室檢查 PCP的臨床表現無特異性，大部分患者以發熱為首發表現，出現胸悶氣短、干咳少痰。隨著病情的進展，氣短逐漸加重，尤其是活動后，可出現進行性呼吸困難，而肺部體征少，體征與癥狀的嚴重程度不成比例是該病的典型臨床特點[6]。HIV感染并發PCP時，潛伏期4周，起病較為平緩，多為逐漸加重的呼吸困難，有低熱和全身不適，病死率相對較低[7]，而本組24例非HIV感染PCP患者起病急劇，發熱，呼吸困難，短期內迅速出現呼吸衰竭，18例需要機械通氣，另6例均需要高流量吸氧，可見HIV與非HIV感染并發PCP的起病特點完全不同。所有患者胸部CT表現為雙肺彌漫性磨玻璃影，部分可見網狀及小結節影，小葉間隔增厚，而胸腔積液和縱隔淋巴結腫大并不多見，這符合PCP的影像特點。24例患者CD4+T淋巴細胞計數均小于200個/μl,乳酸脫氫酶有不同程度的升高，結合病史、臨床表現及影像學特點高度提示PCP。

PCP的確診依靠病原學檢查。肺孢子菌目前尚不能在體外培養獲得，涂片檢查是主要確診方法。PCP患者的痰少，常規痰標本涂片肺孢子菌檢出率很低,可予誘導痰。支氣管肺泡灌洗液和經支氣管肺活檢敏感率可高達90%～95%[8-9]。近年來開展的痰肺孢子菌PCR檢查明顯提高了肺孢子菌的檢出率[10]。本組24例患者中，2例普通痰姬姆薩染色找到肺孢子菌，4例誘導痰姬姆薩染色陽性，6例支氣管肺泡灌洗液姬姆薩染色陽性，4例誘導痰肺孢子菌PCR檢測陽性，8例支氣管肺泡灌洗液肺孢子菌PCR檢測陽性。提示對誘導痰及支氣管肺泡灌洗液進行姬姆薩染色及PCR檢測是確診肺孢子菌感染的重要手段。

3.2 治療 SMZco是磺胺甲口惡唑和甲氧嘧啶的復合制劑，比例為5∶1，是治療PCP的首選藥物，通過干擾葉酸的代謝，對肺孢子菌起到殺滅的作用，如果能及時診斷和治療，可極大降低病死率。劑量以甲氧嘧啶為準，20 mg·kg-1·d-1，分3～4次口服。HIV感染者治療周期為3周，非HIV感染者治療周期為2周。SMZco主要的不良反應有皮疹、發熱、中性粒細胞減少、貧血、血小板減少、肝酶譜異常及腎功能損害等，最嚴重的致死性不良反應為Stevens-Johnson綜合征和中毒性皮膚壞死。近年來有報道，棘白菌素類抗真菌藥物如卡泊芬凈對肺孢子菌也有良好的療效，通過抑制葡聚糖合成，影響肺孢子菌囊壁形成殺滅肺孢子菌，是把肺孢子菌定位于真菌的一種驗證，適合于老年患者、因SMZco治療無效或因藥物不良反應者、PCP并發真菌感染的危重患者，甚至可單藥治療PCP[11-13]。糖皮質激素可抑制PCP的肺部炎性反應及其造成的肺損傷,對改善患者癥狀有明顯療效，可降低中、重度PCP呼吸衰竭的發生率和病死率。對急重患者如氧分壓低于70 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)時推薦使用[14]。一般情況下給予潑尼松口服，40 mg/次，2次/d，5 d，然后40 mg/次，1次/d，5 d，最后20 mg/次，1次/d，11 d，總療程21 d。病情危重患者，可靜脈滴液甲強龍[15]。本組24例患者中，21例口服SMZco，2例因既往 SMZco嚴重過敏予卡泊芬凈治療，1例首先應用SMZco治療，3 d后發現肌酐增高，尿少，500 ml/d,被迫停藥，改用卡泊芬凈治療。24例患者均存在呼吸衰竭，均靜脈應用甲強龍，初始量為40 mg/次，2次/d，5 d后減為40 mg/次，1次/d，因患者有基礎疾病需要長期應用激素，故5 d后未按照指南減至20 mg，而是減至患者基礎疾病的需要量繼續口服，患者均治愈出院。這提示SMZco治療PCP療效確切，卡泊芬凈對肺孢子菌也有較好的療效，對于SMZco過敏及有不良反應的患者可予應用。

總之，PCP易出現在需長期應用免疫抑制劑治療的患者，如免疫缺陷患者出現發熱、干咳、呼吸困難、低氧血癥、淋巴細胞計數下降，尤其是CD4+T淋巴細胞計數<200個/μl，肺部彌漫性病變時，應高度警惕PCP。應盡早行病原學檢測，以明確診斷，及時治療，降低病死率。同時注意加強支持治療，提高免疫力，保護其他器官功能。因患者免疫功能明顯減低，除PCP外，也易合并其他病原體如巨細胞病毒及細菌感染，臨床應注意鑒別。

1 陳曄鋒,周建英.艾滋病合并肺孢子菌肺炎10例診治分析[J].中國抗生素雜志,2011,36(8):640-643.

2 Lu JJ，Lee CH.Pneumocystis pneumonia[J].J Formos Med Assoc,2008,107(11):830-842.

3 曾健生，錢素云.肺孢子菌肺炎的診斷與治療[J].實用兒科臨床雜志,2012,27(18):1456.

4 李侗曾,田亞昆,李在村,等.艾滋病合并肺孢子菌肺炎88例臨床研究[J].中國全科醫學,2010,13(3):735-737.

5 趙偉業,劉學東.腎病綜合征合并卡氏肺孢子菌肺炎3例報告并文獻復習[J].臨床肺科雜志,2013,18(1):73-75.

6 Krajicek BJ,Thomas CF Jr,Limper AH.Pneumocystis pneumonia:current concepts in pathogenesis,diagnosis,and treatment[J].Clin Chest Med,2009,30(2):265-278.

7 Russian DA,Levine SJ.Pneumocystis carinii pneumonia in patients without HIV infection[J].Am J Med Sci，2001,321(1):56-65.

8 李勇，盧洪洲.艾滋病合并侵襲性肺真菌病的診治[J].中國真菌學雜志,2011,6(4):247-251.

9 陳佳寧，蔣萍，鄭洪，等.支氣管肺泡灌洗對卡氏肺孢子蟲肺炎的診斷價值[J].天津醫藥,2013,41(3):271-272.

10 Mu XD,Wang GF,Su L.A clinical comparative study of polymerase chain reaction assay for diagnosis of pneumocystis pneumonia innon-AIDS patients[J].Chin Med J(Engl),2011,124(17):2683-2686.

11 李彥格，鄒旭鳳，毛彥娜,等.卡泊芬凈治療兒童血液病合并肺孢子菌肺炎的療效評價[J].中國醫藥指南,2012,10(21):17-18.

12 張進川，戴建業，樊瑾，等.卡泊芬凈治療老年卡氏肺孢子菌肺炎1例并文獻復習[J].中華結核和呼吸雜志,2006,29(7):463-465.

13 張進川,戴建業,樊謹.老年卡氏肺孢子菌肺炎的診斷和治療[J].中國全科醫學,2008,11(2):279-281.

14 黎燦，梁欣.糖皮質激素在艾滋病合并卡氏肺孢子蟲肺炎中的應用[J].中國實用醫藥,2009,4(16):22-24.

15 翟介明.肺孢子菌肺炎的診治[J].中華結核和呼吸雜志,2009,32(11):878-881.