地塞米松和利多卡因抑制舒芬太尼全麻誘導時誘發嗆咳的臨床療效觀察

王錦媛，侯清武，馬玉英

舒芬太尼自1974年合成以來，因脂溶性強、用藥后血流動力學穩定等優點，多用于心血管、神經外科、產科等手術麻醉過程以及術后鎮痛。與芬太尼相似的是，全麻誘導時舒芬太尼亦誘發嗆咳。對印度人群的研究發現，其嗆咳發生率為15.8%[1]；沈錦春等[2]采用等效劑量芬太尼、舒芬太尼、雷米芬太尼分別于5 s內勻速推注的方法，觀察到嗆咳的發生率分別為33.3%、30.5%和54.3%。舒芬太尼誘導時出現的嗆咳反應呈短暫、爆發性，對于伴有腦疝、顱內動脈瘤、開放性眼創傷、氣胸患者不容忽視[3]。本研究通過對比地塞米松和利多卡因降低全麻誘導時舒芬太尼誘發嗆咳的療效，探討舒芬太尼誘發嗆咳的可能機制。

表1 3組患者一般資料比較

注：ASA=美國麻醉醫師協會；*為χ2值

表3 3組患者不同時間點MAP和HR比較

注：T0=給藥時刻，T1=給藥后3 min，T2=插管后1 min，T3=插管后3 min，MAP=血壓，HR=心率

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1—8月在新疆石河子大學第一附屬醫院擇期行舒芬太尼誘導全麻手術患者120例，其中男51例，女69例。入選標準：擇期手術的全身麻醉患者，年齡35～65歲，美國麻醉醫師協會(ASA)分級Ⅰ～Ⅱ級。排除標準：BMI≥30 kg/m2者；吸煙史者；急性上呼吸道感染者；使用激素及支氣管擴張藥者；氣道高反應疾病者；口服血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)類高血壓者；肝腎功能障礙者；術前需放置胃管者。采用隨機數字表法分為3組，對照組(Ⅰ組)、地塞米松組(Ⅱ組)、利多卡因組(Ⅲ組)，每組40例。

1.2 方法 患者術前均無特殊用藥。入室后開放左手背靜脈通路，監測心電圖、無創血壓、脈搏、血氧飽和度和呼吸。Ⅰ組靜脈注射0.9%氯化鈉溶液5 ml;Ⅱ組靜脈注射地塞米松(天津金耀集團有限公司，湖北天藥藥業股份有限公司)5 mg；Ⅲ組靜脈注射利多卡因(上海禾豐制藥有限公司)0.5 mg/kg，總量均為5 ml，5 s內注射完畢。Ⅰ組、Ⅲ組均在給藥2 min后，Ⅱ組在給藥10 min后，開始全麻誘導。給藥順序分別為咪達唑侖(江蘇恩華藥業股份有限公司)0.06 mg/kg注射時間10 s;舒芬太尼(宜昌人福藥業有限公司)0.5 μg/kg,注射時間10 s;丙泊酚(西安力邦制藥有限公司)2.0 mg/kg，注射時間15 s;順式阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司)0.15 mg/kg,注射時間5 s。

1.3 觀察指標及嗆咳程度定義 靜脈推注舒芬太尼后，記錄嗆咳發生的次數，對嚴重程度分級(按照嗆咳出現次數分為輕、中、重三度。輕度:1～2次/min;中度:3～4次/min;重度:5次/min或以上)。分別記錄給藥時(T0)、給藥后3 min(T1)、插管后1 min(T2)、插管后3 min(T3)各時間點患者的血壓(MAP)和心率(HR)。

2 結果

2.1 一般資料比較 3組患者間性別、年齡、ASA分級、BMI比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表1)。

2.2 嗆咳程度比較 與Ⅰ組比較，Ⅱ組、Ⅲ組嗆咳反應嚴重程度降低(P<0.05)；Ⅱ組與Ⅲ組的嗆咳反應嚴重程度比較，差異無統計學意義(P>0.05，見表2)。

2.3 不同時間點MAP和HR的比較 3組患者在給予舒芬太尼發生嗆咳前、后均可見MAP、HR出現波動。比較3組組間MAP、HR變化，差異無統計學意義(P>0.05)。每組各時間點MAP、HR比較，差異有統計學意義(P<0.05，見表3)。

3 討論

舒芬太尼作為芬太尼衍生物，具有鎮痛作用強、起效快、持續時間短等特點[4-11]，但其在全麻誘導時誘發的嗆咳反應亦得到麻醉醫生關注。經多項研究發現，舒芬太尼誘發嗆咳后可導致MAP、HR升高，血流動力學出現波動,對于伴有顱內壓高、眼內壓高、肺大皰患者，可能增加其手術麻醉過程的風險[12-14]。

本研究中地塞米松組和利多卡因組與對照組相比嗆咳反應嚴重程度降低，兩組患者均未發生重度嗆咳，說明地塞米松和利多卡因可有效降低舒芬太尼誘發的嗆咳反應。3組組內各時間點MAP、HR均有波動，但是所有入選患者未出現任何不良反應。

地塞米松預防嗆咳的發生機制可能是其在中樞與外周同時抑制5-羥色胺(5-HT)的產生與釋放，改變血-腦脊液屏障對5-HT的通透性，降低血液中作用于大腦化學催吐感受區的5-HT濃度，從而預防嗆咳的發生[15]。本研究中地塞米松組仍有10%(4/40)的患者發生嗆咳反應,推測其原因可能是：首先，本研究選取的舒芬太尼劑量偏大(0.5 μg/kg)，而地塞米松用量為經驗性應用，可能不足以完全抑制該劑量下舒芬太尼誘發的嗆咳；其次，地塞米松為長效制劑，通過靜脈注射給藥，待藥物作用到靶器官時其濃度偏低，本試驗提前10 min經靜脈給藥，尚存在未達到藥物起效高峰的可能。本研究中利多卡因在體內作用時間(在全麻誘導前3 min經靜脈注射)可能未充分到達作用高峰；另外，利多卡因只是通過中樞或外周的化學性刺激抑制舒芬太尼誘發嗆咳反應發生，阿片類藥物誘發嗆咳反應的機制存在多種可能，利多卡因的抑制機制相對單一，故尚不能完全抑制舒芬太尼誘發的嗆咳。

表2 3組患者嗆咳反應嚴重程度的比較(例)

Table2 Comparison of severe degrees of coughing response in three groups patients

組別例數嗆咳發生情況無 輕度 中度 重度Ⅰ組4024853Ⅱ組4036220Ⅲ組4035320H值6876P值0032

目前，舒芬太尼誘發嗆咳機制有以下幾種推測：(1)阿片受體的二元論：阿片類藥物具有鎮咳作用，經試驗發現，阿片類藥物作用于腦干咳嗽中樞的阿片受體發揮止咳作用[16]。在全麻誘導時阿片類藥物需用鎮痛劑量，此劑量要大于抑制咳嗽所需的阿片類藥物[17]，故推測舒芬太尼可能激活咳嗽中樞某些受體導致嗆咳發生。(2)感受器學說：喉部和氣管、支氣管樹中的快速適應性肺牽張感受器(RARs)是咳嗽反射的初級感覺通路。全麻誘導時感受舒芬太尼這種化學性刺激產生神經沖動，經迷走神經傳入腦干，再經迷走神經內運動纖維傳出，形成嗆咳反射[18]。肺和支氣管上的C類神經纖維感受器興奮時可引起嗆咳。研究發現，C類神經纖維感受器既可以釋放激肽激活RARs，誘發嗆咳反應；又可以引發神經源性炎性反應，作用于中樞門控機制而抑制咳嗽反射[19]。兩者相互作用的機制復雜，可能取決于C類神經纖維感受器、RARs被激活、中樞門控機制抑制咳嗽三者之間的平衡[20]。(3)枸櫞酸：枸櫞酸具有很強的致咳作用。體外實驗表明，枸櫞酸通過C類神經纖維傳導,可能引發嗆咳[21]。另有研究發現，枸櫞酸可刺激喉部和上呼吸道的RARs，觸發外周組織中的初級神經元末梢釋放速激肽，引發嗆咳[22]。

國內外醫師采用不同方式，如添加輔助藥物或改變給藥方式抑制舒芬太尼誘發嗆咳的發生，但只能降低其發生率，尚不能完全抑制。而且添加輔助藥物可能增加藥物不良反應的發生，故存在一定風險。而本研究選用地塞米松和利多卡因的劑量安全[23]，故為臨床應用提供依據。

本研究樣本量小、分組不夠細致，導致研究結果存在差異；地塞米松劑量的選擇有待進一步精確。如加大樣本量，進行多中心、雙盲研究將為臨床選藥提供參考依據。

對于舒芬太尼在全麻誘導時誘發的嗆咳反應仍是國內外學者的研究熱點。各種方法不能完全抑制其誘發的嗆咳反應并存在爭議。阿片類藥物誘發嗆咳的發生機制還需要進一步研究，為臨床選取科學、方便、有效的干預手段提供依據，降低不良事件的發生率。

1 Agarwal A,Gautam S,Nath SS,et al.Comparison of the incidence and severity of cough induced by sufentanil and fentanyl:a prospective,randomized,double-blind study[J].Anaesthesia,2007,62(12):1230-1232.

2 沈錦春,楊建軍,郭海峰,等.等效劑量芬太尼、舒芬太尼和雷米芬太尼誘發嗆咳的比較[J].臨床麻醉學雜志,2010,26(9)：753-755.

3 Sun S,Huang SQ.Effects of pretreatment with a small dose of dexmedetomidine on sufentanil-induced cough during anesthetic induction [J].J Anesth,2013,27(1):25-28.

4 徐露,李元海.舒芬太尼的藥理作用和臨床應用研究進展[J].安徽醫藥,2011,15(3):375-377.

5 靳紅緒,張同軍,孫學飛,等.地佐辛復合舒芬太尼用于惡性腫瘤根治術后靜脈自控鎮痛的臨床研究[J].中國全科醫學,2013,16(1):264.

6 馬紅梅.不同濃度舒芬太尼用于腹式子宮切除術后靜脈自控鎮痛的臨床觀察[J].中國煤炭工業醫學雜志,2012,15(3):354-357.

7 范瀅萍.舒芬太尼復合丙泊酚在無痛人流術中的應用[J].中國煤炭工業醫學雜志,2012,15(3):371-372.

8 梁勇升,唐培佳.舒芬太尼在無痛胃鏡檢查中預防丙泊酚注射痛的應用[J].海南醫學院學報,2010,16(3):362-363.

9 侯春燕,田國剛.舒芬太尼在蛛網膜下腔麻醉的應用[J].海南醫學院學報,2010,16(4):534-536.

10 宋志鴻,石纓,薛曉東,等.胃部手術患者丙泊酚靶控輸注復合舒芬太尼或芬太尼麻醉的效果比較[J].疑難病雜志,2011,10(2):86.

11 張玉杰,張麗偉,戚小航,等.舒芬太尼和芬太尼在高齡患者麻醉誘導氣管插管中的臨床觀察[J].疑難病雜志,2011,10(6):462.

12 李凱,劉巖,朱志華,等.不同給藥方法對舒芬太尼嗆咳反應的影響[J].中國醫藥科學,2011,1(18):84-86.

13 李商庚,厲小麗,葉永青,等.不同給藥順序對舒芬太尼麻醉誘導時嗆咳的影響[J].中國醫藥學雜志,2012,32(7):542-543.

14 孟鎮鎮,張林,王世端,等.地佐辛預防舒芬太尼誘發患者全麻誘導期嗆咳反應的可行性研究[J].現代生物醫學進展,2013,13(10):1911-1913.

15 Haji A,Kimura S,Ohi Y.A model of the central regulatory system for cough reflex[J].Biol Pharm Bull,2013,36(4)：501-508.

16 Reitan JA,Stengert KB,Wymore ML,et al.Central vagal control of fentanyl -induced bradycardia during halothane anesthesia[J].Anesth Analg,1978,57(1):31-36.

17 張瑞冬,陳錫明,陳煜.芬太尼誘發嗆咳的機制、影響因素和預防[J].國際麻醉學與復蘇雜志,2006,27(6):369-372.

18 Widdicombe JG.Neurophysiology of the cough reflex [J].Eur Respir J,1995,8(7):1193-1202.

19 Spina D,Page CP.Regulating cough through modulation of sensory nerve function in theairways[J].Pulm Pharmacol Ther,2013,26(5):486-490.

20 Fox AJ,Barnes PJ,Urban L,et al.An invitro study of the properties of single vagal afferents innervating guinea-pig airways[J].J Physiol,1993,469(1):21-35.

21 Yemen TA.Small doses of sufentanil will produce violent coughing in young children[J].Anesthesiology,1998,89(1):271-272.

22 韓潮,黃紹強.不同藥物對芬太尼嗆咳反應的抑制作用[J].復旦學報：醫學版,2007,34(1):135-138.

23 Pandey CK,Raza M,Ranjan R,et al.Intravenous lidocaine 0.5mg/kg effectively suppresses fentanyl-induced cough[J].Can J Anesth,2005,52(2):172-175.