比較三種新型生物制劑治療中重度活動性類風濕關節炎的療效與安全性

趙 征，朱 劍，張江林，張亞美，黃 烽，鄧小虎（解放軍總醫院風濕科，北京 100853）

比較三種新型生物制劑治療中重度活動性類風濕關節炎的療效與安全性

趙 征，朱 劍，張江林，張亞美，黃 烽，鄧小虎（解放軍總醫院風濕科，北京 100853）

目的：觀察利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗聯合慢作用抗風濕藥物（DMARDs）治療中重度活動性類風濕關節炎24周后的療效和安全性。方法：共入組87例DAS28 ＞ 3.2的活動性類風濕關節炎患者，給予利妥昔單抗或托珠單抗或阿達木單抗同時聯合DMARDs，或僅用DMARDs藥物治療，主要療效指標為達到ACR20的患者比例，次要療效指標為達到ACR50、ACR70的比例及DAS28-CRP的改善情況。結果：在24周時，利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗達到ACR20的比例分別為66.67%、94.44%和73.08%，而單用DMARDs組則為53.57%，同時各治療組患者DAS28-CRP亦較基線及僅用DMARDs組顯著下降，且托珠單抗及阿達木單抗組優于利妥昔單抗組。最常見的不良事件為上呼吸道感染，其次是淋巴細胞下降及肝功能異常。結論：利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗對類風濕關節炎均具有顯著的療效和良好的安全性，阿達木單抗及托珠單抗的療效優于利妥昔單抗。

生物制劑；類風濕關節炎；療效；安全性；藥品不良反應

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種常見的以慢性多關節滑膜炎為主要臨床表現的自身免疫性疾病，發病率高，致殘性強，以對稱性、進行性和破壞性關節病變為主要特征，嚴重者可出現關節畸形。隨著生物制劑的應用（包括抗腫瘤壞死因子-α[1-2]，IL-1受體抑制劑[3]，人鼠崁合的抗CD20單克隆抗體[4]，以及IL-6受體單抗），治療炎性關節炎發生了一系列的變化。

本研究選擇了3種不同作用機制治療類風濕關節炎的生物制劑，包括利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗。利妥昔單抗是一種新型的基因工程技術制備的治療性抗CD20單克隆抗體，能選擇性結合CD20（+）B細胞。托珠單抗是一種免疫球蛋白IgG1（γ1，κ）子類重組人源化抗人白介素6（IL-6）受體單抗，目前尚未在我國上市，該實驗的用藥者為參加我院Ⅲ期臨床試驗的類風濕關節炎患者，該藥物觀察為上海羅氏公司進行的全國多中心臨床研究，獲得解放軍總醫院倫理委員會批準，本研究僅選取了在我院參加該實驗的類風濕關節炎患者。阿達木單抗是直接針對TNF-α的抑制劑，是只含人多肽序列的重組全人源免疫球蛋白（IgG1）單克隆抗體。上述三種生物制劑均被證實可以顯著緩解活動期類風濕關節炎的癥狀，本研究比較了這三種藥物治療中重度活動性類風濕關節炎的療效及安全性，以期為臨床用藥選擇提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取18歲以上的活動性類風濕關節炎患者，均符合1987年美國風濕病協會（American College of Rheumatology，ACR）的類風濕關節炎分類標準，患者同時服用慢作用抗風濕藥物（disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs），包括甲氨蝶呤、羥氯喹和來氟米特，可以單用或聯用上述DMARDs，但禁止甲氨蝶呤和來氟米特聯用，劑量要求穩定8周以上。允許使用非甾體類抗炎藥及皮質激素（強的松≤ 10 mg·d-1或相當劑量），劑量穩定至少4周。同時排除其他感染性及慢性疾病，以及已知對這三種生物制劑過敏的患者，所有患者進行為期24周的療效及不良反應觀察。

1.2 治療方法

利妥昔單抗組每24周于第1日和第15日靜脈輸注利妥昔單抗500 mg或1000 mg，之前30 ～ 60 min內口服對乙酰氨基酚1 g和馬來酸氯苯那敏8 mg，輸注前30 min，給予靜滴甲基強的松龍100 mg以減少可能出現的輸液反應。托珠單抗組每4周靜脈輸注托珠單抗8 mg·kg-1。阿達木單抗組每2周皮下注射阿達木單抗40 mg。

1）以ACR20為主要療效指標，ACR50及ACR70為次要療效指標。ACR20標準：腫脹及觸痛關節數均達到減少≥ 20%；且在下面5個指標中有3項改善≥20%：①受試者評估的疼痛VAS評分；②受試者評估的疾病總體狀況VAS評分；③研究者評估的疾病總體狀況VAS評分；④健康狀況問卷（HAQ）；⑤CRP。ACR50、ACR70改善：采用與ACR20相同的標準，定義為至少有3項獲得50%或70%的改善。

2）疾病活動情況：①DAS28即疾病活動性評分（disease activity score，DAS），包括人體28個關節的壓痛計數、腫脹計數、CRP水平以及病人的自身綜合評估四個項目。凡有壓痛或者腫脹的關節得1，有壓痛同時又有腫脹的關節得2，然后將所有的數據加起來，代入公式計算。可按照DAS28將疾病的活動性分為四級：緩解（＜ 2.6）、輕度活動（≥2.6，但＜ 3.2）、中度活動（≥3.2，但＜ 5.1）和重度活動（≥5.1）。②CRP。

3）安全性評價：收集本實驗過程中所有不良事件（AE）。

1.4 統計學方法

采用STATA 7.0統計分析軟件對數據進行處理，以P ＜ 0.05為差異有統計學意義。數據以（）表示，首先進行方差齊性檢驗，如結果滿足方差齊性，則采用單因素方差分析或t檢驗方法，如不滿足方差齊性，則采用秩轉換檢驗方法。

2 結果

2.1 一般情況

共入組87例類風濕關節炎患者，詳見表1。

規模上，雖然大多宣稱支持上萬路攝像頭的大型組網，但由于各家軟件內部底層設計和存儲轉發轉碼等技術水平差異，還需要實際應用案例和運營狀況的事實支撐。

表1 87例類風濕關節炎患者一般情況.Tab 1 Demographic and baseline characteristics in 87 patients with RA.

表1 87例類風濕關節炎患者一般情況.Tab 1 Demographic and baseline characteristics in 87 patients with RA.

項目 利妥昔單抗（n = 15） 托珠單抗（n = 18） 阿達木單抗（n = 26） DMARDs（n = 28）年齡/歲 42.95±18.70 50.83±10.16 47.23±11.96 50.61±9.10女性/% 93.3 100.0 76.9 75.0疼痛關節數（TJC 0-68） 26.91±7.49 17.89±6.99 15.84±10.96 22.74±15.71腫脹關節數（SJC 0-68） 11.75±2.82 10.50±3.82 8.12±5.09 10.82±6.84 DAS28-CRP 7.24±0.78 6.07±0.89 5.76±1.26 6.45±1.38接受甲氨蝶呤例數（劑量/mg·week-1） 15（16.04±6.57） 13（11.15±4.96） 26（7.50±0.00） 26（13.07±4.35）接受來氟米特例數（劑量/mg·d-1） 0 5（10.00±0.00） 0 2（10.00±0.00）接受羥氯喹例數 （劑量/g·d-1） 0 1（0.4） 0 0

各組患者在入組時年齡、性別、關節腫脹及疼痛數、疾病活動度等均無顯著性差異，其中阿達木單抗組2例因療效不佳，1例因不良事件退出研究，單用DMARDs組有2例因療效不佳退出研究。所有患者均接受穩定劑量的DMARDs治療8周以上，其中托珠單抗組有5例，DMARDs組有2例接受了來氟米特治療，僅1例托珠單抗組的患者聯合來氟米特及羥氯喹治療。其余患者均接受甲氨蝶呤治療。

2.2 療效指標及疾病活動情況

2.2.1 主要療效指標隨時間推移的ACR20產生應答患者的比例情況詳見表2。

表2 患者在各時間點達到ACR20的比例.%Tab 2 The proportion of ACR20 in patients with different treatment time. %

由表2可見，阿達木單抗治療組在4周和8周時達到ACR20的比例較DMARDs組顯著升高（P ＜0.05），16周之后，托珠單抗治療組達到ACR20的比例較DMARDs組顯著升高（P ＜ 0.05），在24周時利妥昔單抗、托珠單抗、阿達木單抗及DMARDs組達到ACR20患者的比例分別為66.67%、94.44%、73.08%和53.57%。

2.2.2 次要療效指標隨時間推移的ACR50、ACR70產生應答患者的比例情況詳見表3。

表3 患者在各時間點達到ACR50、ACR70的比例.%Tab 3 The proportion of ACR50, ACR70 in patients with different treatment time. %

結果顯示利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗治療組24周時達到ACR50的患者比例分別為20.00%、38.89%、34.62%，且托珠單抗及阿達木單抗治療組分別有16.67%和15.38%的患者達到ACR70，但與DMARDs組相比差異無統計學意義。

2.2.3 24周時各指標變化情況24周時，各組對ACR核心內容（包括關節壓痛數、腫脹數、患者對疼痛及疾病活動的總體評價、醫師對疾病活動的總體評價、HAQ及CRP）的改善情況詳見表4。

表4 24周時ACR核心內容的改善情況.Tab 4 Response of ACR core components in twenty-fourth weeks.

表4 24周時ACR核心內容的改善情況.Tab 4 Response of ACR core components in twenty-fourth weeks.

注：與DMARDs組比較，*P ＜ 0.05Note: compared with DMARDs group,*P ＜ 0.05

指標 利妥昔單抗（n = 15） 托珠單抗（n = 18） 阿達木單抗（n = 26） DMARDs（n = 28）疼痛關節數（0-68）的改變 – 16.93±17.77* – 13.22±6.55* – 11.52±9.06* – 6.19±12.51腫脹關節數（0-68）的改變 – 13.53±13.08 – 9.28±4.56 – 7.32±5.07 – 8.21±6.46受試者對疼痛的總體評價（0 ～ 100 mm VAS）的改變– 44.20±18.32* – 42.28±17.67* – 40.48±18.34* – 26.85±27.23受試者對疾病活動度的總體評價（0 ～ 100 mm VAS）的改變 – 50.07±24.93* – 46.56±21.35* – 43.48±23.43* – 28.38±29.97研究者對疾病活動度的總體評價（0 ～ 100 mm VAS）的改變 – 45.27±25.36* – 42.56±19.73* – 41.68±22.57* – 29.08±22.71 HAQ的改變 – 1.26±0.80* – 1.32±1.06* – 1.06±0.63* – 0.67±0.83 CRP的改變/mg·L-1 – 32.52±32.91* – 21.93±24.59* – 23.96±29.51* – 14.08±24.88

結果表明各組除關節腫脹數外，其余ACR核心內容在24周時均較基線明顯改善，而生物制劑組明顯優于DMARDs組（P ＜ 0.05），但各生物制劑組之間沒有顯著性差異。

2.2.4 疾病活動情況DAS28-CRP隨著時間的推移，各組DAS28-CRP值較基線均顯著降低，其中托珠單抗及阿達木單抗組的DAS28-CRP值自4周起較利妥昔單抗組、DMARDs組顯著降低（P ＜ 0.01），但利妥昔單抗組與DMARDs組比較差異無統計學意義。詳見表5。

2.3 不良事件發生情況

共發生不良事件51例次，均為輕中度、暫時性，無嚴重不良事件，未經任何特殊治療，亦不影響實驗研究，在隨訪結束時均恢復正常，其中考慮與藥物相關的不良事件主要包括上呼吸道感染、肝酶異常、白細胞下降等。各組之間比較差異無統計學意義。見表6。

3 討論

利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗分別針對B細胞、IL-6及TNF-α發揮作用，國外一項對161名類風濕關節炎患者的隨機、對照、雙盲研究[5]顯示，在24周時，利妥昔單抗聯合環磷酰胺或甲氨蝶呤組在ACR的改善率上明顯高于單用甲氨蝶呤組，而單用利妥昔單抗組的療效雖在數值上略高于單用甲氨蝶呤組，但差異無統計學意義。同時，關于托珠單抗的研究也指出，其可顯著改善類風濕關節炎患者癥狀、降低疾病活動性[6]，且該藥單用與聯合其余DMARDs類特別是甲氨蝶呤療效相當[7]。研究[8]指出，阿達木單抗亦可顯著改善類風濕關節炎患者的臨床癥狀及實驗室指標。有學者認為，應盡早的緩解類風濕關節炎患者的病情，特別是對中重度且對DMARDs不敏感的類風濕關節炎患者，應聯合使用生物制劑治療[9-10]。

表5 患者在各時間點DAS28-CRP值.Tab 5 DAS28-CRP responses in patients with different treatment time.

表5 患者在各時間點DAS28-CRP值.Tab 5 DAS28-CRP responses in patients with different treatment time.

注：與DMARDs組比較，*P ＜ 0.05，**P ＜ 0.01；與基線比較，#P ＜0.05，##P ＜ 0.01；與利妥昔單抗組比較，&P ＜ 0.01Note: compared with DMARDs group,*P ＜ 0.05,**P ＜ 0.01; compared with baseline,#P ＜ 0.05,##P ＜ 0.01; compared with rituximab group,&P ＜ 0.01

時間 利妥昔單抗 托珠單抗 阿達木單抗 DMARDs基線 7.24±0.78 6.07±0.89 5.76±1.26 6.45±1.38 4周 6.66±1.22 4.52±1.26**##&4.51±1.09**##& 5.95±1.58 8周 6.03±1.32## 4.08±1.19**##&4.34±1.29**##& 5.66±1.41#16周 5.47±1.64## 3.37±0.83**##&3.69±1.03**##& 4.80±1.23#24周 5.23±1.19## 3.22±0.92**##&3.36±1.19**##& 4.47±1.25#

表6 不良事件發生情況.例次Tab 6 Occurrence of adverse events. case

本研究發現，阿達木單抗治療組在4周和8周時達到ACR20的比例較DMARDs組顯著升高（P ＜0.05），16周之后，托珠單抗治療組達到ACR20的比例較DMARDs組顯著升高（P ＜ 0.05）。但利妥昔單抗組與DMARDs組達到ACR20的比例沒有統計學差異，可能與入選病例較少有關。進一步分析各組的ACR核心內容，包括關節壓痛數、患者對疼痛及疾病活動的總體評價、醫師對疾病活動的總體評價、HAQ及CRP，發現各生物制劑組均較DMARDs組明顯改善，但各生物制劑組之間沒有明顯差異。

DAS28-CRP可以反映疾病的活動度，本研究發現托珠單抗及阿達木單抗治療組患者的DAS28-CRP值自4周起較基線及DMARDs組顯著降低（P ＜0.01），利妥昔單抗組及DMARDs組自8周起DAS28-CRP值亦較基線顯著降低（P ＜ 0.05），相互比較時發現，自4周起，利妥昔單抗組DAS28-CRP下降程度不及托珠單抗及阿達木單抗治療組（P ＜ 0.01），而托珠單抗與阿達木單抗組相比，DAS28-CRP差異無統計學意義。

綜上，本研究結果顯示利妥昔單抗、托珠單抗及阿達木單抗均能較好的改善類風濕關節炎患者的病情，降低患者的疾病活動度。阿達木單抗起效最快，托珠單抗的療效最為顯著，在降低疾病活動的功效上，托珠單抗及阿達木單抗均優于利妥昔單抗。從經濟學角度分析，建議為中重度類風濕關節炎患者選擇生物制劑治療時，應首選托珠單抗或阿達木單抗。

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Ef fi cacy and safety of three new biologics in the treatment of moderate to severe rheumatoid arthritis

ZHAO Zheng, ZHU Jian, ZHANG Jiang-lin, ZHANG Ya-mei, HUANG Feng, DENG Xiao-hu(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To observe the efficacy and safety of rituximab, tocilizumab and adalimumab combined with disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs) in patients with rheumatoid arthritis (RA).Methods:A total of 87 RA patients with a 28-joint Disease Activity Score (DAS28) ＞ 3.2 were randomly given rituximab, tocilizumab, adalimumab combined with DMARDs respectively or DMARDs alone for 24 weeks. The primary end point was the proportion of patients achieving American College of Rheumatology criteria for 20% improvement (ACR20). The secondary end points included the proportion of patients achieving ACR50, ACR70, improvement of DAS28, C-reactive protein (CRP) and Health Assessment Questionnaire (HAQ). Safety was assessed by adverse event documentation.Results:At the end of the 24thweek, 82 patients completed the treatment. The proportion of patients achieving ACR20 treated by rituximab + DMARDs, tocilizumab + DMARDs, adalimumab + DMARDs, DMARDs alone was 66.67%, 94.44%, 73.08% and 53.57% respectively. Results for other secondary efficacy endpoints showed that these three new biologics could provide substantial bene fi ts to patients with RA by reducing clinical signs, HAQ and DAS28. Ef fi cacy of tocilizumab and adalimumab were better than rituximab. Most treatment-related adverse events were mild to moderate. The most common adverse event was upper respiratory tract infection. Lymphocytes decreased and abnormal liver function was next. No serious infections were observed.Conclusion:These three new biologics have signi fi cant ef fi cacy and good safety towards RA patients. The ef fi cacy of tocilizumab and adalimumab are better than rituximab.

Biologics; Rheumatoid arthritis; Ef fi cacy; Safety; Adverse drug reaction

R971+.1；R969.4

A

1672 – 8157(2014)03 – 0134 – 05

2013-09-08

2014-01-09）

鄧小虎，男，副主任醫師，主要從事風濕病方面的工作。E-mail：dengxh1970@sina.com

趙征，女，主治醫師，主要從事風濕病方面的工作。E-mail：sisyzz1979@126.com