關節腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合復方倍他米松治療類風濕關節炎膝關節炎的臨床觀察

馬 華，張 紅，鄧小虎（解放軍總醫院風濕科，北京 100853）

·臨床評價·

關節腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合復方倍他米松治療類風濕關節炎膝關節炎的臨床觀察

馬 華，張 紅，鄧小虎（解放軍總醫院風濕科，北京 100853）

目的：評價關節腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合復方倍他米松對類風濕關節炎膝關節炎的療效及安全性。方法：對具有膝關節炎的24例類風濕關節炎患者行膝關節腔穿刺，注入重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg與復方倍他米松7 mg，注射前及注射后4周與8周評估關節病變情況。結果：注射治療4周與8周后患者關節疼痛評分、腫脹指數、壓痛指數均較治療前明顯改善，差異具有統計學意義（P ＜ 0.05）；治療前、治療后4周及治療后8周患者膝關節平均滑膜厚度分別為（6.7 ± 2.0）、（5.8 ± 2.2）、（4.2 ± 2.3） mm，膝關節滑膜增厚明顯減輕，治療前與治療后4周乃至8周比較，差異具有統計學意義（P ＜ 0.05）。結論：關節腔注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯合復方倍他米松可減輕關節炎癥，安全性較好。

關節腔注射；類風濕關節炎；重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；復方倍他米松；治療

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種進行性、系統性自身免疫性疾病，以滑膜炎為特征，導致關節不可逆的損傷甚至殘疾。RA在世界各地的患病率為0.5% ～ 1.0%，以40 ～ 60歲發病率最高，其發病的確切原因不明，目前發現具有免疫遺傳性傾向[1]。對于常規系統性應用藥物治療難以緩解的關節炎，關節腔穿刺局部注射藥物治療對緩解局部癥狀具有顯著療效。研究[2-3]發現，關節腔內單一注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白或糖皮質激素（如復方倍他米松、地塞米松棕櫚酸酯、曲安奈德）有利于減輕關節炎癥狀，改善關節功能。目前，對于關節腔內聯合注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與糖皮質激素治療RA的研究尚缺乏。本研究旨在觀察對RA患者膝關節腔內聯合注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白與復方倍他米松的療效與安全性。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

納入標準:（1）年齡18 ～ 70歲；（2）確診為RA（符合1987年美國風濕病學會分類標準）；（3）膝關節腫脹；（4）已應用常規劑量的改善病情抗風濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治療持續不少于6周；（5）如果受試者服用激素，劑量（相當于潑尼松的劑量）穩定在≤10 mg·d-1至少4周；（6）如果服用非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiin fl ammatory drugs，NSAIDs），劑量至少穩定4周，上述藥物在本研究觀察期間按原劑量繼續使用。

排除標準:（1）目標膝關節變形，X線顯示有中或重度軟骨下骨破壞或關節間隙 ＜ 3 mm；（2）6周內接受過腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）拮抗劑治療；（3）8周內接受過目標膝關節腔注射激素、腫瘤壞死因子拮抗劑、關節置換或滑膜切除術。

1.2 治療方法

以膝關節髕骨上緣或下緣為穿刺點，應用20 mL注射器穿刺并將其中的滑膜液抽吸干凈，然后注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普，上海中信國健藥業有限公司，批號不詳）25 mg及復方倍他米松（得寶松，上海先靈葆雅制藥有限公司，批號不詳）7 mg，注射前及注射后4周及8周進行全面療效指標評價和安全性評價。

1.3 觀察指標

（1）關節疼痛評分:患者對目標膝關節健康狀況采用視覺模擬尺（visual analogue scale，VAS）進行自我評價（0 ～ 10 cm）。（2）關節腫脹指數評分:0分為關節無腫脹；1分為關節輕度腫脹未超過關節附近骨突出部；2分為關節腫脹明顯，皮膚紋理消失，與骨突出部相平；3分為關節高度腫脹，高過骨突出部或有關節積液征。（3）關節壓痛指數評分:0分為關節無壓痛，重壓或最大被動活動時無疼痛；1分為在關節邊緣或觸及韌帶時重壓有疼痛；2分為重壓或最大被動活動時有疼痛，能忍受，有皺眉等不適反應；3分為壓痛劇烈，不可忍受，擠壓關節時反射性將肢體抽回。（4）灰階超聲檢測膝關節髕上囊滑膜最厚處厚度（mm）。

1.4 安全性評估

收集研究觀察過程中發生的所有不良事件，記錄其強度、與藥物的關系及給予的處理。

1.5 統計學處理

2 結果

2.1 療效觀察

治療前后關節疼痛評分、腫脹指數、壓痛指數比較見表1。治療4周及8周后患者膝關節疼痛評分、腫脹指數、壓痛指數均較治療前明顯改善，差異具有統計學意義（P ＜ 0.05）。

表1 治療前及治療后4周及8周患者關節疼痛評分、腫脹指數、壓痛指數比較.Tab 1 The comparison of the visual analogue scale, swelling scores, tenderness scores between before and after treatment for 4 weeks and 8 weeks.

表1 治療前及治療后4周及8周患者關節疼痛評分、腫脹指數、壓痛指數比較.Tab 1 The comparison of the visual analogue scale, swelling scores, tenderness scores between before and after treatment for 4 weeks and 8 weeks.

注:與治療前比較，*P ＜ 0.05；與治療后4周比較，#P ＜ 0.05Note:compared with pre-treatment,*P ＜ 0.05; compared with 4-week treatment,#P ＜ 0.05

評價指標 治療前 治療后4周 治療后8周膝關節疼痛評分/cm 6.4±2.2 2.4±2.0* 2.0±2.3*#膝關節腫脹指數/分 2.7±0.6 0.4±0.6* 0.3±0.5*#膝關節壓痛指數/分 2.6±0.4 0.8±0.3* 0.6±0.4*#

2.2 治療前后膝關節滑膜厚度比較

治療前患者膝關節平均滑膜厚度為（6.7 ± 2.0）mm，治療4周后平均滑膜厚度為（5.8 ± 2.2） mm，治療8周后平均滑膜厚度為（4.2 ± 2.3） mm，患者膝關節滑膜增厚明顯減輕，注射前與注射后4周乃至8周比較，差異具有統計學意義。

2.3 安全性評估

治療期間1例患者出現與藥物可能相關的不良反應，為丙氨酸氨基轉移酶（ALT）與門冬氨酸氨基轉移酶（AST）輕度一過性升高。在注射部位及附近組織均沒有皮膚注射反應和感染。

3 討論

RA是以關節滑膜炎為特征的全身性自身免疫性疾病，膝關節是較常受累的外周大關節之一。多數RA對NSAIDs、小劑量激素、DMARDs以及TNF拮抗劑等生物制劑治療敏感，但DMARDs藥物起效緩慢，長期應用生物制劑價格昂貴。在DMARDs發揮作用前，若關節滑膜炎遷延不愈，如部分患者因膝關節腫脹和疼痛而嚴重影響生活起居，并且炎癥的持續存在可能導致關節軟骨及骨質的破壞，最終關節強直、功能喪失，患者致殘。然而，單純加大系統性用藥劑量常導致副作用的增加，加重患者經濟負擔，而關節腔局部治療具有顯著優勢。肌肉骨骼超聲能清晰顯示關節囊、關節滑膜、積液、軟骨形態、骨質表面、肌腱及腱鞘等結構，因其良好的敏感性及特異性在RA關節病變中已得到越來越廣泛的應用，對于滑膜、肌腱等結構的定量檢測為疾病活動度及藥物療效評估提供了量化指標，使研究過程更具有客觀性[4]。

復方倍他米松是由一種高溶解性和一種低溶解性的倍他米松酯類構成的復合制劑，具有抗炎、抗風濕和抗過敏的作用。注射后，可溶性倍他米松磷酸酯鈉能被很快吸收，迅速起效，而微溶性的二丙酸倍他米松可儲存起來被緩慢吸收，維持療效，從而更長時間地控制癥狀。有研究[5-6]對RA患者使用復方倍他米松關節腔注射的相關指標進行測量與評估，結果顯示，治療后被注射關節的關節疼痛、腫脹、壓痛、功能和晨僵時間等指標均有明顯好轉，反映全身疾病活動程度的指標紅細胞沉降率也有明顯的下降。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是重組DNA技術合成的人可溶性Ⅱ型腫瘤壞死因子受體與IgG1的Fc段結合形成的融合蛋白，進入關節腔后與滑液內及滑膜組織中的TNF-α結合，阻斷炎癥反應，使滑膜炎癥減輕，從而使滑膜組織變薄，分泌炎性液體減少。最近Lethaby等[7]基于2842例受試者的循證醫學研究發現，每周兩次皮下注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白25 mg聯用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX），比重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白或MTX單藥治療更能有效的緩解關節炎癥，應用3年后可以減緩所有受試者關節放射學進展，且沒有證據表明各組感染發生率有所差別。曾有文獻[8-10]報道，膝關節腔內注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白對脊柱關節炎和RA患者是一種有效的治療手段，且對脊柱關節炎的療效優于RA的療效。

本研究顯示，注射治療4周及8周后患者關節疼痛評分、腫脹指數、壓痛指數均較治療前明顯改善，差異具有統計學意義（P ＜ 0.05），療效持續較長，治療后8周與治療后4周比較仍有明顯改善。治療后患者膝關節滑膜增厚明顯減輕，注射前與注射后4周乃至8周比較差異均具有統計學意義（P ＜ 0.05）。治療期間1例患者出現ALT與AST輕度一過性升高，后自行緩解，在注射部位及附近組織均沒有皮膚注射反應和感染。

本研究結果表明，聯用復方倍他米松、重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白進行關節腔注射治療RA難治性的膝關節炎，能夠顯著改善患者疼痛、關節腫脹及減輕滑膜炎癥，療效可持續至第8周，二者聯合局部用藥安全性高，耐受性好。未發生長期應用激素或生物制劑易導致的諸如精神興奮、骨質疏松、高血壓、高血糖、結核感染、系統性紅斑狼瘡樣綜合征等不良反應。但二者聯用時適宜的給藥劑量、注射頻率以及與單藥注射的療效比較等問題需要進一步的研究探討。

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The effect of intra-articular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc and compound betamethasone in knee in patients with rheumatoid arthritis

MA Hua, ZHANG Hong, DENG Xiao-hu(Department of Rheumatology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To evaluate the ef fi cacy and safety of intra-articular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc and compound betamethasone in patients with knee arthritis of rheumatoid arthritis (RA).Methods:A total of 24 patients with knee arthritis of RA were intra-articular injected recombinant human tumor necrosis factor-Fc 25 mg and compound betamethasone 7 mg. Visual analogue scale (VAS), swelling scores, tenderness scores, the thickness of synovium were recorded and analyzed at 4-week as well as 8-week treatment after injection compared with pre-treatment.Results:Compared with that of pretreatment, the VAS, swelling scores, and tenderness scores signi fi cantly improved after treatment for 4 weeks and 8 weeks (P ＜ 0.05). The average thickness of synovium in knee at 4-week and 8-week treatment were (5.8 ± 2.2) mm, (4.2 ± 2.3) mm respectively, which showed signi fi cant differences compared with that of pre-treatment (6.7 ± 2.0) mm (P ＜ 0.05).Conclusion:Intra-articular injection of recombinant human tumor necrosis factor-Fc and compound betamethasone is an effective and safe therapy for refractory knee arthritis of RA.

Intra-articular injection; Rheumatoid arthritis; Recombinant human tumor necrosis factor-Fc; Compound betamethasone; Treatment

R969.4；R971+.1

A

1672 – 8157(2014)02 – 0065 – 03

2013-08-08

2013-12-31）

鄧小虎，男，副主任醫師，主要從事風濕性疾病的診斷與治療。E-mail:dengxh1970@sina.com

馬華，女，主治醫師，主要從事風濕性疾病的診斷與治療。E-mail:hwama@sina.com