154例患者664次萬古霉素血藥濃度監測分析

黃春燕，郭代紅，朱 曼（解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

154例患者664次萬古霉素血藥濃度監測分析

黃春燕，郭代紅，朱 曼（解放軍總醫院藥品保障中心，北京 100853）

目的:通過對萬古霉素血清谷濃度監測數據的分析，探討谷濃度有效范圍對臨床合理用藥的指導作用。方法:回顧性調查我院2011年1月 – 2012年12月154例接受萬古霉素藥物治療的患者，對664例次血清谷濃度分布情況進行分析。結果:平均血藥濃度谷值（14.18 ± 9.28） mg·L-1，處于有效濃度范圍內的為204例次（30.72%），超過有效濃度上限、處于美國感染病學會（IDSA）有效目標濃度的有124例次（18.68%）。腎功能不全患者的監測例次及調整用藥比例均高于腎功能正常的患者。結論:依據萬古霉素的有效目標濃度值調整給藥劑量，更適合個體化用藥需求，對于復雜感染的患者必要時可突破當前有效濃度范圍的上限。

萬古霉素；血藥濃度監測；谷濃度；目標濃度

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，對革蘭陽性菌有較強的殺菌作用，是臨床治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、腸球菌重癥感染的首選藥物。因萬古霉素具有潛在的腎毒性，其治療窗窄、個體差異大，通過對其進行血藥濃度監測有助于減少臨床嚴重不良反應的發生，降低用藥風險。本文回顧性調查分析解放軍總醫院2011 – 2012年154例患者664次萬古霉素血藥濃度谷值監測結果，探討監測現狀和血清谷濃度范圍調整的問題，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器

萬古霉素試劑盒、熒光偏振免疫分析儀及質控試劑（美國Abbott公司）。采用熒光偏振免疫分析法（FPIA）測定萬古霉素血藥濃度。

1.2 資料來源與評價標準

采用回顧性調查方法，利用醫院信息系統提取2011年1月 – 2012年12月期間使用萬古霉素治療并進行血清谷濃度監測患者的一般資料、監測值、臨床診斷等信息，以及院藥品不良反應監測辦公室收集報告等資料。萬古霉素有效血藥濃度谷值范圍參照《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）[1]規定的10 ～ 15 mg·L-1；同時對照美國IDSA目標濃度的定義標準進行分析[2]，將谷濃度范圍分為4級:＜ 10mg·L-1、10 ～ 15 mg·L-1、15 ～ 20 mg·L-1、＞ 20 mg·L-1。治療結果療效評價參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》分為痊愈、顯效、進步、無效[3]，用藥少于或等于1次為無法評價，痊愈、顯效、進步歸為有效并計算有效率。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件分析處理所得數據，定性資料以例數和百分數進行統計描述，以χ2檢驗分析差異性；定量資料以（）進行統計描述，以t檢驗分析差異性，P ＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者一般情況

154例接受萬古霉素血藥谷濃度監測的患者中，年齡最小2歲，最大94歲，平均年齡（61.33 ± 21.58）歲。其中，大于60歲者63人，占40.91%。療效評價痊愈9.74%（15/154）、顯效34.42%（53/154）、進步42.21%（65/154），總有效率86.36%（133/154）。原患疾病合計151種，其中呼吸系統76例、循環系統36例、泌尿系統18例、內分泌系統26例、神經系統44例、其他系統12例。相關的不良反應報告4例，分別為肝功能異常1例、皮疹3例。男性患者監測人次及例次均多于女性患者，采用樣本均數的獨立樣本t檢驗，t = 1.733，P = 0.084（P ＞ 0.05），顯示其平均血藥濃度差異無統計學意義。詳見表1。

表1 患者性別分布Tab 1 Gender distribution of the patients

2.2 不同年齡段的谷濃度分布

對154例患者按照不同年齡段分組計算，各組的平均血藥谷濃度監測值相近，未呈現隨年齡段增大而遞增的趨勢。對3個年齡組4個血藥濃度谷值范圍的分布采用雙向有序卡方檢驗，χ2= 4.391，v = 6，P = 0.624，顯示各年齡組血藥濃度分布差異無統計學意義（P ＞ 0.05）。詳見表2。

表2 不同年齡組患者萬古霉素血藥濃度谷值分布Tab 2 Distribution of the vancomycin trough concentrations in patients with different age groups

2.3 血藥濃度谷值分布

將664次谷濃度監測數據參考相關資料[1-2]，分為4級進行統計；鑒于有些患者為調整用藥進行了多次監測，對所有患者的首次監測結果分布情況也進行了統計。各范圍總體分布與首次分布對比采用單向有序卡方檢驗，χ2= 10.319，v = 3，P = 0.016（P ＜ 0.05），結果顯示差異有統計學意義。詳見表3。

表3 萬古霉素血藥濃度谷值分布情況Tab 3 Distribution of trough concentration about vancomycin in plasma

2.4 腎功能不全患者的谷濃度監測數據

154例患者的谷濃度監測平均4.31次，最少1次，最多22次。其中，腎功能正常患者140例，谷濃度監測570例次，平均4.02次，用藥調整93例（66.43%）；腎功能不全患者14例，谷濃度監測94例次，平均6.64次，用藥調整10例（71.43%）。腎功能不全患者的用藥調整比例、平均監測例次均高于腎功能正常患者。將兩組監測值分布數據采用單向有序卡方檢驗，χ2= 17.54，v = 3，P = 0.001 6（P ＜ 0.05），結果顯示差異有統計學意義。詳見表4。

3 討論

3.1 萬古霉素血藥濃度監測的必要性

近年來，圍繞萬古霉素血藥濃度監測的探討[4-5]以及對其峰濃度監測意義的質疑[6]，使得目前臨床更傾向于開展谷濃度監測。對于腎功能不全、老年、兒童、合并使用其他具有腎毒性藥物的患者，因其具有加重萬古霉素不良反應的風險因素[7-8]，常列為需要實施血藥濃度監測的特殊人群[9]。本調查中154例患者大多具備上述高風險因素，年齡在60歲以上者63例，12歲以下4例，腎功能不全者14例，聯用腎毒性藥物51例，合并糖尿病12例，合并高血壓8例，合并心腦血管疾病18例；表明臨床醫師對特殊人群在治療中需要開展個體化監測用藥有正確認識。統計結果雖未發現性別及年齡在谷濃度范圍分布的差異，但表3數據顯示，首次監測值低于、高于有效濃度范圍分別占44.16%（68/154）和19.48%（30/154），均顯著高于總體分布的33.58%（223/664）和17.02%（113/664）。說明實施血藥濃度監測，有助于及時調整萬古霉素劑量，盡快達到有效濃度范圍。

表4 腎功能正常與腎功能不全患者萬古霉素谷濃度范圍分布Tab 4 Distribution of the trough concentrations about vancomycin in patients with or without normal renal function

3.2 萬古霉素血藥濃度監測可規避不良反應的發生

154例患者中相關藥品不良反應報告僅有4例，分別為肝功能異常1例、皮疹3例，不良反應發生率為2.60%（4/154），無腎功能不全的藥品不良反應。調查顯示，腎功能不全患者的監測例次及用藥調整比例均高于腎功能正常患者，說明醫師在萬古霉素治療中關注患者的腎功能，注意調整用藥劑量，在達到有效治療目的同時規避不良反應發生。表4中腎功能不全患者監測數據落在有效谷濃度范圍內的比例明顯高于腎功能正常患者，也說明了這一點。

3.3 萬古霉素谷濃度監測的意義

指南[2]指出，萬古霉素血藥谷濃度＜ 10 mg·L-1可能產生對萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌（VISA）菌株，推薦血藥濃度應 ＞ 10 mg·L-1以避免耐藥性產生。《中國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）的萬古霉素血藥濃度治療窗也規定為 ＞ 10 mg·L-1。表3中低于此參考范圍達33.58%（223/664），可能與早期谷濃度范圍標準5 ～ 10 mg·L-1[10]導致的較小劑量用藥習慣有關；提示臨床藥師應在提供準確及時的治療藥物監測結果的同時，針對性宣傳、深化藥學服務。選用萬古霉素時應根據患者實際體質量計算初始劑量，根據血藥濃度調整劑量，在血藥濃度達穩態后進行監測，同時規范標本留取與采血時間[11]。

3.4 萬古霉素有效濃度監測可提高臨床療效

指南[2]提出，為增加達到最佳血藥濃度的可能性，改善復雜感染的臨床預后，推薦萬古霉素有效目標濃度為15 ～ 20 mg·L-1。本研究中有18.68%（124/664）的患者血藥濃度谷值在此范圍。有效目標濃度是根據具體病情和藥物治療的目標效應，為具體患者設定的血藥濃度目標值[12]。有證據表明，高濃度雖然不能縮短患者的住院時間，卻可以提高萬古霉素在組織間的滲透及減少細菌耐藥的產生[13]；因此，復雜感染的患者必要時可突破有效濃度范圍的上限。由于國內目前關于萬古霉素血藥濃度谷值15 ～ 20 mg·L-1的安全資料有限，是否調整有效濃度范圍上限還需大樣本的深入研究[5，14]。而對于谷濃度范圍 ＞ 20 mg·L-1的患者，臨床應用中應及時減量，避免血藥濃度過高導致的不良反應[15]。

綜上，具有應用萬古霉素高風險因素的人群應借助血藥濃度監測，實施臨床藥療方案的個體化調整、維持有效血藥濃度、減少用藥風險與耐藥菌產生。與有效濃度范圍相比，根據患者病情和藥療目標制定的有效目標濃度更適合個體化用藥需求。因此，對于復雜感染的患者，可在加強監測的同時突破目前有效濃度范圍的上限。

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Therapy drug monitoring analysis on 664 cases of vancomycin in 154 patients

HUANG Chun-yan, GUO Dai-hong, ZHU Man(Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

Objective:To guide clinical rational drug use by analyzing effective range of the trough concentration of vancomycin.Methods:A retrospective analysis was carried out to analyze the distribution of vancomycin trough concentrations of 154 patients (664 cases) in PLA General Hospital from January 2011 to December 2012.Results:The average trough concentration of vancomycin was (14.18 ± 9.28) mg·L-1. A total of 204 cases (30.72%, 204/664) were in the effective range of the blood concentration. The trough concentrations in 124 cases (18.68%, 124/664) exceeded the upper limit of the effective range but had the target blood concentration according to the recommended standard of the Infectious Diseases Society of America (IDSA). The monitoring cases and the ratio of dosage adjustment of the patients with renal insuf fi ciency were higher than that of the patients with normal renal function.Conclusion:Considering the needs of personalized medication, the dosage of vancomycin should be adjusted according to the target blood concentration. The concentrations of vancomycin in patients with complicated infection could exceed the upper limit of the current effective range if necessary.

Vancomycin; Therapy drug monitoring; Trough concentration; Target blood concentration

R978.1

A

1672 – 8157(2014)02 – 0068 – 04

2013-10-09

2014-01-03）

衛生部行業基金老年專項課題（201002011）

郭代紅，女，主任藥師，研究生導師，主要從事臨床藥學與藥事管理工作。E-mail:guodh301@163.com

黃春燕，女，主管藥師，在職碩士研究生，主要從事臨床藥學工作。E-mail:15010939441@163.com