醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解機理及動力學

雷絨絨，朱 亮，沙作良，王彥飛，王 海

(1. 天津市海洋資源與化學重點實驗室，天津科技大學海洋科學與工程學院，天津 300457；

2. 華潤紫竹藥業有限公司，北京 100024)

醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解機理及動力學

雷絨絨1，朱 亮1，沙作良1，王彥飛1，王 海2

(1. 天津市海洋資源與化學重點實驗室，天津科技大學海洋科學與工程學院，天津 300457；

2. 華潤紫竹藥業有限公司，北京 100024)

通過冷卻結晶實驗制備醋酸烏利司他以乙醇為溶劑的假多晶型晶體．熱重實驗結果表明醋酸烏利司他假多晶型在升溫過程中包含溶劑脫除與分子熱分解2個過程．利用非等溫熱重法對醋酸烏利司他假多晶型的分子熱分解過程機理及其動力學進行研究．基于不同熱分解機理所對應的反應動力學機理函數，結合醋酸烏利司他假多晶型非等溫熱分解實驗數據，計算估測醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解的機理，并計算得到這一過程所對應的熱分解動力學方程．

醋酸烏利司他；假多晶型；非等溫熱重法；熱分解動力學；熱分解機理

醋酸烏利司他(ulipristal acetate)為新分子實體緊急避孕片，其化學名為17,α-乙酰氧基-11,β-(4-二甲胺基苯基)-19-去甲孕甾-4，9-二烯-3，20-二酮[1-2]．醋酸烏利司他由法國Laboratoire HRA Pharma制藥公司開發，屬于選擇性孕酮受體調節劑，主要通過抑制排卵發揮緊急避孕作用，具有藥性持續時間長，藥效顯著的特點[3]．藥物晶型決定藥物的生物利用度，而包含溶劑的假多晶型在生產、運輸、應用和儲存過程中容易失溶劑而造成晶型轉變．研究醋酸烏利司他假多晶型的分子熱分解動力學模型對于藥物儲存、運輸等過程具有重要的指導意義．

非等溫動力學通常是線性升溫條件下對固體物質的反應動力學進行研究，由于它被認為較傳統的等溫法有許多優點：一條非等溫的熱分析曲線即可包含并替代多條等溫曲線的信息和作用，使分析快速簡單，加上嚴格的等溫實驗很難實現，因此它已逐漸成為熱分析動力學的核心[4]．熱分析動力學所得結果為藥物、新型材料的熱穩定性和有效使用壽命的確定提供科學依據，還可以作為工業生產中反應器設計和最佳工藝條件評定的重要參數[5]．本文依據研究熱分解動力學3種常用的無模型方法Flynn-Wall-Ozawa (FWO)、Kissinger-Akahira-Sunose(KAS)和迭代法計算醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解的動力學參數并進行比較；采用線性擬合方法和37種機理函數確定醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解可能的機理[6]，為研究醋酸烏利司他假多晶型分子的熱分解機理、晶型穩定性提供理論參考．

1 實 驗

1.1 醋酸烏利司他假多晶型的制備

根據文獻[7]中醋酸烏利司他溶劑合物的制備方法進行制備.將150mL無水乙醇加熱至65℃，加入40mg的醋酸烏利司他粗品，攪拌至溶液澄清，并在65℃下保持30min，然后以0.1℃/min的降溫速率進行冷卻結晶，直至溫度降為5℃，過濾，自然晾干，獲得所需樣品．

1.2 醋酸烏利司他假多晶型的表征

采用德國Netzsch公司的200,F3型差示掃描量熱儀對醋酸烏利司他假多晶型進行差式掃描量熱分析，Al坩堝，氮氣氣氛，升溫范圍30～230℃，升溫速率為10℃/min．

采用德國Netzsch公司的209,F3型熱重分析儀對醋酸烏利司他假多晶型進行熱重分析，Al2O3坩堝，氮氣氣氛，升溫范圍為25～600℃，升溫速率為10℃/min．

采用XD–3型轉靶X射線衍射儀對醋酸烏利司他假多晶型進行粉末X射線衍射分析，Cu 靶，管電壓40,kV，管電流100mA，石墨單色器，掃描范圍為5°～50°，掃描速率為4°/min，步長為0.02°．

1.3 非等溫熱重分析

稱取醋酸烏利司他假多晶型10～15mg，進行熱重分析．氮氣氣氛，升溫速率為5、7.5、10、12.5和15℃/min，升溫范圍為25～600℃．

2 結果與討論

2.1 醋酸烏利司他假多晶型的表征

醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線如圖1所示.從圖1中可以看出，樣品在134～307℃存在兩個明顯的熱失重平臺，可以判斷實驗樣品屬于一種溶劑化合物．根據熱重數據計算得出：醋酸烏利司他假多晶型中，1個醋酸烏利司他分子與大約2.5個乙醇分子相結合．

圖1 醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線Fig. 1 TG curve of ulipristal acetate pseudo-polymorph

DSC圖譜(圖2)表明醋酸烏利司他假多晶型的熔點為148℃，而P-XRD圖譜(圖3)的特征峰位于8.880°、9.161°、15.360°、16.479°、17.817°、19.217°、23.663°的位置．

圖2 醋酸烏利司他假多晶型的DSC曲線Fig. 2DSC curve of ulipristal acetate pseudo-polymorph

圖3 醋酸烏利司他假多晶型的粉末P-XRD譜圖Fig. 3P-XRD pattern of ulipristal acetate pseudopolymorph

2.2 醋酸烏利司他假多晶型的分解過程

在通過熱重法進行動力學分析的過程中首先需要確定失重率α，α 可通過式(1)進行計算．

式中：m0、mt、mf分別為初始時間、t時刻、結束時間樣品的質量．

在5個恒定的線性升溫速率β下，醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線和微分熱重曲線如圖4所示，分解第3階段的溫度范圍見表1．

圖4 醋酸烏利司他假多晶型的熱重曲線和微分熱重曲線Fig. 4 TG and DTG curves of ulipristal acetate pseudopolymorph at different heating rates

表1 醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解階段的溫度區間和失重率Tab. 1 Temperature ranges and conversion rates of ulipristal acetate pseudo-polymorph at different molecular thermal dissociation phases

從圖4可以看出，醋酸烏利司他假多晶型的分解過程分為3個階段．前兩個階段是乙醇分子的脫除階段，分別失去0.4和2.1個乙醇分子．醋酸烏利司他假多晶型分子的分解發生在第3個階段．從表1可以看出：升溫速率越大，熱現象滯后越明顯，醋酸烏利司他假多晶型的熱分解溫度隨之增大，峰值溫度向高溫方向移動，但第3個階段的失重率幾乎保持不變.

2.3 醋酸烏利司他假多晶型的熱分解動力學參數的求解

在線性加熱條件下，固體物質熱分解的動力學方程通常可以用式(2)來表示[8]．

式中：α 為 t 時刻的失重率，%；A為指前因子，s-1；E為活化能，J/mol；R為氣體常數，8.314,J/(mol·K)；T為樣品的絕對溫度，K；f(α)為機理函數的微分形式；β 為線性升溫速率，K/min．

基于式(2)可以推導出無模型的方法，如Flynn-Wall-Ozawa和Kissinger-Akahira-Sunose法等．因為無模型函數法不涉及動力學模型函數就可以獲得較為可靠的活化能，所以可用來對單條熱分析曲線方法所得到的結果進行驗證；同時還能比較不同失重率下的活化能，檢驗整個過程中反應機理的一致性．由于其中的一些方法通常會用到熱分析曲線上同一失重率的數據，所以也被稱為等失重率法．

迭代的方法也可估算反應的活化能[9]．

式中：

G(α)為機理函數的積分形式．

本研究采用等失重率法計算醋酸烏利司他假多晶型分子熱分解過程的活化能，由于失重率小于0.1時反應處于誘導期，而失重率大于0.9時是反應的末期，這兩個階段都不能全面地說明反應的真實情況，如果用這兩個失重率范圍來研究分解機理往往會給機理的判定帶來不確定性[10]，所以本研究采用失重率區間為 0.2～0.8．取t時刻的相對失重率αi，利用式(1)計算t時刻的質量mt，由mt在TG曲線上得到溫度T，根據FWO公式中lg β與1/T的線性關系，KAS公式中的 ln(β/T2)與 1/T的線性關系，以及迭代法分別計算醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解反應活化能及線性相關系數，所得結果見表2．從表2可以看出，隨著相對失重率的增大，活化能減小．從擬合結果相關系數來看，迭代法計算所得的活化能具有更高準確性．所以，醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解活化能E為345.11,kJ/mol．

表2 不同方法計算醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解反應活化能的數據表Tab. 2 The activation energy of ulipristal acetate pseudo-polymorph at the third thermogravimetric phase calculated by different methods

本文通過式(4)估算反應機理函數[11]：

確定反應機理函數的方法是將相同溫度下不同加熱速率對應的失重率α 代入表3所示的反應機理對應的G(α)的數學表達式中，通過醋酸烏利司他假多晶型分解第1階段的原數據的ln G(α)對ln β的線性關系可以獲得斜率和相關系數，反應機理為直線的斜率最接近－1，且相關系數更高者，計算結果見表3．從表3中可以看出，以10號動力學函數與升溫速率建立ln,G(α)–ln,β的函數的斜率更接近－1，相關系數與1也較為接近．所以，可以判斷醋酸烏利司他假多晶型第3階段的熱分解反應遵循10號動力學函數，其積分形式和微分形式分別為[－ln(1－α)]4，1/4(1－α)[－ln(1－α)]-3，函數方程是Avrami-Erofeev方程，分解機理為成核和生長，n＝4．

表3 應用37種機理函數擬合醋酸烏利司他假多晶型3個熱分解階段的動力學部分結果Tab. 3 Part fitting results of ulipristal acetate pseudo-polymorph in three decomposition phases with 37 types of common kinetic functions

由10號動力學函數的ln G(α)對ln β 線性關系得到截距為－4.684，h(x)＝0.969,3，由醋酸烏利司他假多晶型第3階段熱分解反應的活化能E＝345.11,kJ/mol，通過方程(4)算得醋酸烏利司他假多晶型第3階段熱分解反應的指前因子A＝6.86× 1021,s-1．

3 結 語

采用非等溫熱重法對醋酸烏利司他假多晶型的醋酸烏利司他分子熱分解過程進行了研究．根據熱重曲線及微分熱重曲線的特點確定了醋酸烏利司他假多晶型晶體熱分解過程分為3個階段．其中醋酸烏利司他分子熱分解過程發生在第3個階段．通過迭代法和估算法獲得了醋酸烏利司他分子熱分解過程的活化能E和機理函數G(α )．并利用估算法確定了醋酸烏利司他分子熱分解過程的機理函數，得到了相應的動力學方程：

醋酸烏利司他分子熱分解過程的動力學模型為醋酸烏利司他假多晶型的熱分解進一步提供了理論參考，并為醋酸烏利司他假多晶型樣品的儲存與運輸提供了指導．

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責任編輯：周建軍

Molecular Thermal Decomposition Mechanism and Kinetics of Ulipristal Acetate Pseudo-polymorph

LEI Rongrong1，ZHU Liang*1，SHA Zuoliang1，WANG Yanfei1，WANG Hai2
(1. Tianjin Key Laboratory of Marine Resources and Chemistry，College of Marine Science and Engineering，
Tianjin University of Science & Technology，Tianjin 300457，China；
2. China Resources Zizhu Pharmaceutical Co.，Ltd.，Beijing 100024，China)

Ulipristal acetate pseudo-polymorph was prepared by cooling crystallization in ethanol.According to TG data，the thermal decomposition of ulipristal acetate pseudo-polymorph included two processes which were desolvation and molecular thermal decomposition as the temperature increased. Non-isothermal thermogravimetry was applied to study the thermal decomposition mechanism and thermal decomposition kinetics of molecular thermal decomposition of ulipristal acetate pseudo-polymorph. Based on different kinetic functions of corresponding molecular thermal decomposition mechanisms and the experimental data of ulipristal acetate pseudo-polymorph，the decomposition mechanism of molecular thermal decomposition process was analyzed and estimated，and the corresponding kinetic equation was also obtained.

ulipristal acetate；pseudo-polymorph；non-isothermal thermogravimetry；thermal decomposition kinetics；thermal decomposition mechanism

R979.2＋1

A

1672-6510(2014)01-0025-05

10.13364/j.issn.1672-6510.2014.01.006

2013–07–02；

2013–09–29

國家自然科學基金資助項目(21076157)；高等學校博士學科點專項科研基金資助項目(20121208120001)

雷絨絨（1988—），女，陜西人，碩士研究生；通信作者：朱 亮，副教授，zhuliang@tust.edu.cn.