阿司匹林緩釋固體分散體的制備及體外溶出度的研究

(吉林化工學(xué)院化學(xué)與制藥工程學(xué)院，吉林吉林132022)

阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，用于治感冒、發(fā)熱、頭痛、牙痛、關(guān)節(jié)痛、風(fēng)濕病，預(yù)防短暫性腦缺血、中風(fēng)、缺血性心臟病等，還能抑制血小板聚集［1］.由于普通的阿司匹林片，在體內(nèi)水解成水楊酸后對胃腸道粘膜有刺激作用，且近年來，有國外學(xué)者用水不溶性聚合物、腸溶性脂質(zhì)材料為載體制備緩釋固體分散體的報道［2-5］.因此將藥物制成緩釋固體分散體后，藥物緩慢釋出，在很大程度上可緩解其對胃腸道粘膜的刺激性［6］.

1 實驗材料與方法

1.1 實驗藥品與儀器

RCZ-6B2溶出度儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);79-1磁力加熱攪拌器(金壇市中大儀器廠);Xk-96A快速混勻器(姜堰市新康醫(yī)療器械有限公司);DT-5臺式離心機(北京時代北利離心機有限公司);BS-600L電子分析天平(上海精密科學(xué)儀器有限公司);UV-752N紫外分光光度計(上海申光儀器儀表有限公司);BPG-9070A電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海一恒科學(xué)儀器有限公司).

阿司匹林(武漢宏信康精細化工有限公司);乙基纖維素(天津市光復(fù)精細化工研究所);聚乙二醇6000(天津市大茂化學(xué)試劑廠);聚乙烯吡咯烷酮(上海藍季科技發(fā)展有限公司);蔗糖(天津市大茂化學(xué)試劑廠);可溶性淀粉(天津市大茂化學(xué)試劑廠);甘露醇(天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠);檸檬酸(天津市北方天醫(yī)化學(xué)試劑廠);氯化鈉(天津市大茂化學(xué)試劑廠);氯化鉀(天津市大茂化學(xué)試劑廠);甲醇、乙醇為分析純，水為重蒸餾水.

1.2 實驗方法

1.2.1 溶出介質(zhì)的配置

(1)無酶模擬胃液的配制(SGF，pH 1.2)

精密稱取NaCl(6.0g)，加入到盛有2900 mL去離子水的大燒杯中，攪拌均勻后用7.4%的稀HCl進行稀釋，用pH計進行測定，直到pH值到1.2±0.1為止.混合均勻后，用去離子水將所得溶液稀釋到3 000 mL，即得無酶模擬胃液.

(2)無酶模擬腸液的配制(SIF，pH 6.8)

精密稱取KH2PO4(20.4 g)加入到盛有2900 mL去離子水的大燒杯中，攪拌均勻后用NaOH(2.7 g)溶液進行稀釋，用pH計進行測定，直到pH值到6.8±0.1為止.混合均勻后，用去離子水將所得溶液稀釋到3 000 mL，即得無酶模擬腸液.

1.2.2 阿司匹林在三種溶出介質(zhì)及不同藥物輔料溶液中的溶解度實驗

分別選取不同輔料精密配制成1%(w/v)的水溶液(10 mL)，置入15 mL離心管中，輔料分別為乙基纖維素、聚乙二醇6000、聚乙烯吡咯烷酮K30、蔗糖、無水氯化鈣、乙酸鈉、氯化鉀、氯化鈉、可溶性淀粉、甘露醇、檸檬酸.將過量的阿司匹林(1.0 g)分別加入到10 mL模擬胃腸液及上述配制的輔料水溶液中.將過量的阿司匹林(1.0 g)直接加入到10 mL蒸餾水的塑料帶蓋試管中，做對照品.將上述塑料帶蓋試管置于37℃的數(shù)顯氣浴恒溫振蕩器中，調(diào)節(jié)數(shù)顯氣浴恒溫振蕩器的振蕩速度為100 rpm，振蕩6和12 h.取出試管進行離心，取上清液1 mL置于50 mL容量瓶中，加入蒸餾水稀釋定容，混合均勻，空白溶液為蒸餾水，用紫外可見分光光度計進行分析.根據(jù)紫外分析結(jié)果，選取幾種可以降低阿司匹林溶解度的輔料.

1.2.3 阿司匹林緩釋固體分散體的制備

將阿司匹林加入到乙醇中用磁力攪拌器溶解，溶解后加入藥物:載體為1 1的載體，全部溶解后持續(xù)攪拌1h.將溶液置于水浴鍋上濃縮，蒸去大部分有機溶劑后將上述的混合溶液放置在烘箱中，在65℃下進行干燥.將干燥所得固體進行粉碎、研磨、過40目篩，產(chǎn)物即阿司匹林緩釋固體分散體粉末.

1.2.4 溶出度的測定

溶出度試驗中，分別選用無酶模擬胃液(pH 1.2)，無酶模擬腸液(pH 6.8)和蒸餾水為溶出介質(zhì).將50 mg阿司匹林原料藥及含阿司匹林50 mg左右的阿司匹林緩釋固體分散體粉末分別加入到已加熱至37±0.2℃的900 mL的溶出介質(zhì)中，調(diào)節(jié)攪拌槳速度為100 rpm，開始計時(同時進行2次平行試驗).分別在 0.5、1、1.5、2、3、4、5、6、7、8、9、10 h時分別用移液槍吸取6 mL溶液，置入10 mL離心管中，在3 000 rpm/min的轉(zhuǎn)速下離心5 min，取上清液5 mL，用無水乙醇溶液進行稀釋定容并充分混合均勻，測吸光度.

2 結(jié)果與討論

2.1 阿司匹林在3種介質(zhì)中的溶解度

結(jié)果表明，阿司匹林原料藥在 SGF、H2O、SIF3種介質(zhì)中的溶解度相差不多，都可達到4 mg/mL左右，沒有隨著溶液PH值的變化而有明顯的差異，因此排除了在該研究中使用酸堿調(diào)劑的想法，見圖1.

2.2 阿司匹林在各1%輔料溶液中的溶解度

通過對比實驗結(jié)果可以看出，阿司匹林原料藥在(1%w/v)蔗糖、乙基纖維素、淀粉、檸檬酸、甘露醇溶液中的溶解度與阿司匹林原料藥在水中的溶解度相比沒有明顯升高的趨勢，都在4.5 mg/mL左右.因此在上述幾種成分中來選用最合適的材料作為制備緩釋固體分散體的最佳載體，見圖2.

圖2 阿司匹林在各輔料溶液中的溶解度

2.3 阿司匹林原料藥在3種介質(zhì)中的溶出度

通過實驗可知，阿司匹林原料藥在 H2O、SGF、SIF中的呈現(xiàn)H2O＞SGF＞SIF的趨勢，尤其在H2O中累積溶出度接近100%，且在0.5 h的時候便釋放到95%以上，釋放速度過快.因此選擇水為主要溶出介質(zhì)進行后續(xù)分析.

2.4 阿司匹林-EC固體分散體在3種介質(zhì)中的溶出度

從阿司匹林與EC比例為1 1時的緩釋固體分散體分別在H2O、SGF、SIF3種介質(zhì)的溶出度實驗結(jié)果中可以看出，該固體分散體在H2O中的累計溶出度最高，在溶出6 h以后達到81.1%，且之前呈緩慢遞增的趨勢，很大程度上減緩了藥物在水中的溶出速度，且對比阿司匹林原料藥在SGF和SIF中的溶出度實驗結(jié)果，可以看出阿司匹林-EC固體分散體在上述兩種溶出介質(zhì)的溶出速度也有明顯的減緩，見圖3～4.

圖3 阿司匹林原料藥在3種介質(zhì)的溶出度

圖4 阿司匹林-EC固體分散體在3種介質(zhì)中的溶出度

3 結(jié) 論

研究表明，雖然將阿司匹林制備成緩釋固體分散體后藥物并沒有達到理想的完全釋放，但仍然可以體現(xiàn)出，當(dāng)以EC為載體時，制備的固體分散體明顯的減緩了藥物釋放的速度，對阿司匹林起到很好的緩釋效果，進而表明該方法在今后制備緩釋制劑來減緩藥物的釋放速度、延長藥物的作用時間方面有很好的適用性.為解決因藥物釋放太快對人體產(chǎn)生明顯刺激的問題提供可靠的依據(jù).

［1］ 劉杰.阿司匹林藥理作用的研究新進展［J］.中國中醫(yī)藥，2009，7(1):86-87.

［2］ Shaikh NA，AbidiSE，Block LH.Evaluation of ethylcellulose as a matrix for prolonged release formulations.II.Sparingly water-soluble drugs:ibuprofen and indomethacin［J］.Drug Dev IndPharm，1987，13(14):2495-2518.

［3］ Kislalioglu MS，Khan MA，Blount C，et al.Physical charaterization and dissolution properties of Ibuprofen:Eudragit coprecipitates［J］.JPharm Sci，1991，80(8):799-804.

［4］ Hasegawa A，Nsksgawa H，Sugimoto.Application of solid dispersions of nifedipine with enteric coating agent to prepare s sustained release dosage form［J］.Chem Pharm Bull，1985，33(4):1615-1619.

［5］ 余自成.固體分散技術(shù)在緩釋制劑中的應(yīng)用［J］.中國藥學(xué)雜志，1994，29(6):326-328.

［6］ 楊紅梅，陳旭，趙坤杰.阿司匹林殼聚糖緩釋片的體外釋放度研究［J］.河南大學(xué)學(xué)報，2005，24(1):37-38.