貝特類調血脂前藥與類似物的研究進展

張 揚，朱 昆

(1.吉林化工學院化學與制藥工程學院，吉林吉林132022;2.吉林大學中日聯誼醫院藥劑科，吉林長春130033)

上世紀六十年代上市的貝特類(Fibrates，苯氧芳酸類)藥物氯貝丁酯(Clofibrate)有降低甘油三酯(TG)和極低密度脂蛋白(VLDL)的作用，曾廣泛應用.后經大規模、長期臨床應用后發現其可導致嚴重的不良反應，特別是肝膽系統并發癥，現已少用［1］.目前，臨床常用的新型貝特類藥物包括吉非羅齊(Gemfibrazil)、非諾貝特(Fenofibrate)、苯扎貝特(Benzafibrate)和環丙貝特(Ciprofibrate)等，調血脂作用增強而不良反應減少，特別適用于以TG和小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)升高，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)降低為主要特征的動脈粥樣硬化患者的血脂異常癥狀［2］.作為應用于臨床四十多年的調血脂老藥，貝特類藥物發揮了不可替代的作用，對其研究也從未停止過，筆者針對近年來貝特類前藥及其類似物的研究進展做一綜述，為今后貝特類藥物的進一步開發提供依據和線索.

1 貝特類調血脂前藥

1.1 前藥概述

前藥是一種體外無活性，或活性很小，進入體內后在酶或非酶作用下，釋放出母體藥物，發揮藥效的物質［3］.利用前藥修飾可以提高藥物在腸道的吸收［4-5］，進而提高口服生物利用度［6-8］;改善組織部分［9］;提高作用靶向性［10］，降低不良反應［11］等.成酯是前藥常用的制備方法，貝特類藥物分子中的羧基官能團為前藥修飾提供了活性位點，其中氯貝丁酯與菲諾貝特就是以酯類前藥的形式上市的.

1.2 非諾貝特酸前藥

非諾貝特是第3代貝特類藥物，口服后在酯酶作用下轉化為活性代謝產物—非諾貝特酸(Fenofibric acid)而發揮療效，見圖1，其在體內的消除半衰期長達20 h，一天口服一次即可.

圖1 非諾貝特在體內的代謝轉化

由于分子中羧基的存在，非諾貝特酸在腸道的堿性環境中成離子態，限制其吸收，因此非諾貝特酸是以非諾貝特酸異丙酯(非諾貝特)的形式上市的，輔以微粉化處理，口服生物利用度提高了30%［12-13］.

基于非諾貝特的設計思路，Bandgar等人［14］設計并合成了6個非諾貝特酸酯類前藥1c-1h，并進行了藥效學評價，50 mg/kg/d給藥8天后，化合物1c和1d顯示出潛在的降脂作用.在瑞士白化高血脂模型小鼠體內，化合物1c和1d可以顯著地降低TG(與模型組相比，降低47%)，該作用與非諾貝特相似，而降低總膽固醇(TC)的作用卻優于非諾貝特.在pH=7.4的生理條件下，化合物1c(5.43)和1d(4.70)的 Log P(脂水分配系數)值與非諾貝特(4.78)接近，因此化合物1c和1d被選為候選藥物進行開發.非諾貝特酸脂溶性前藥1c-1h的化學結構如圖2所示.

圖2 非諾貝特酸脂溶性前藥1c-1h的化學結構

支鏈低聚甘油(BGLs)是一類小分子的水溶性物質，廣泛應用于藥物修飾，由于其良好的水溶性和較低的分子量，在改善難溶性藥物吸收方面表現出很多優于聚乙二醇(PEGs)的特性［15-16］.Miyamoto等人［17］以非諾貝特酸為模型藥物，BGL003(一種最簡單的BGLs)為載體，通過酯鍵連接合成了非諾貝特酸BGL003衍生物(FFBGL)，并對其進行了系統的生物學評價.試驗結果表明，與非諾貝特酸相比，FF-BGL的水溶性提高了2 000倍;AUC(藥-時曲線下面積)提高了3倍多;降脂活性有所提高，且未顯示出明顯毒性.BGL003與FF-BGL的化學結構如圖3所示.

圖3 BGL003與FF-BGL的化學結構

1.3 苯扎貝特前藥

苯扎貝特為第二代貝特類藥物，由德國BM公司開發，1979年在西德和瑞士上市，2000年在我國上市.苯扎貝特在降低TG、升高HDL-C方面效果明顯，主要用于高TG血癥、高膽固醇血癥、混合型高脂血癥的治療［18］.受非諾貝特酸酯類前藥啟發［14］，Bandgar等人［19］又對苯扎貝特酯類前藥進行了研究，合成了7個苯扎貝特衍生物1-7，并對其進行了較為系統的生物學評價.藥效試驗結果表明，在瑞士白化高血脂模型小鼠體內，50 mg/kg/d給藥 8天后，化合物2，3，6，7在降低TG方面優于苯扎貝特，其中化合物7活性最高，其對TG的降低率高達30%;在降低總膽固醇(TC)方面，苯扎貝特和其前藥均未表現出優勢.體外研究表明，化合物 2，3，5，6，7 在 pH=7.4的生理條件下的Log P值均大于苯扎貝特，這與藥效試驗結果符合，推測可能由于成酯后提高了母體藥物的脂溶性，改善了生物利用度，進而提高了活性.其中化合物7(Log P=3.1)，由于其活性最高，被選為候選藥物，作進一步開發.苯扎貝特與其衍生物1-7的化學結構如圖4所示.

圖4 苯扎貝特與其衍生物1-7的化學結構如圖5所示

1.4 吉非羅齊攣藥

攣藥(Codrug)是指應用拼合原理(Combination principles)將兩種藥物的結構拼合在一個分子中，或將兩者的藥效基團兼容在一個分子中，所組成新的雜交分子，新形成的雜交分子或兼具兩者的性質，強化藥理作用;或使兩者取長補短，發揮各自的藥理活性，起到協同作用［20］.廣義而言，攣藥屬于前藥，都是應用了藥物潛伏化原理，新分子必須經過體內轉化才能發揮藥理作用，故攣藥又稱協同前藥(Mutual prodrug).區別在于前藥的載體無活性，而攣藥的載體多是活性分子［21］.

圖5 GEM-NA的水解產物

吉非羅齊(Gemfibrazil，GEM)，又名吉非貝齊，是1982年在美國上市的貝特類藥物，能降低血漿中富含TG的脂蛋白，尤其是VLDL，升高HDL，適用于嚴重高脂蛋白血癥［22］.煙酸(Nicotinic acid，NA)，又稱維生素B3，是人體必需的維生素之一，其在人體內轉化為煙酰胺，參與體內脂質代謝，降低血漿中 TG［23］.Qandil等人［24］應用拼合原理將吉非羅齊和煙酸通過連接臂組合在一個分子中，合成了吉非羅齊-煙酸攣藥(GEM-NA)，并對其進行了體外水解研究.試驗結果表明，在胃腸道pH條件下GEM-NA具有良好的穩定性，半衰期隨著pH的增大而縮短，介于42-289天.盡管沒有報道GEM-NA的體內研究結果，但是貝特類攣藥的設計思路還是值得借鑒的.GEM-NA的水解產物如圖5所示.

2 貝特類調血脂類似物

2.1 貝特類藥物作用靶點

過氧化體增殖物激活型受體 (peroxisome proliferators activated receptors，PPARs)主要有三類亞型:PPARα、PPARγ 和 PPARδ，其中，激活PPARα可以觸發系列與調控脂類物質代謝有關的生理、生化反應，進而降低血漿內TG和游離脂肪酸水平，同時升高HDL水平［25］.經典貝特類藥物的作用靶點就是PPARα.近年來研究表明，除PPARα外，PPARγ和PPARδ也與代謝性疾病有關.PPARγ通過調控脂代謝基因，而在脂肪酸貯存與糖代謝方面等發揮重要作用;PPARδ通過調節脂肪酸異化作用，胰島素敏感性和組織能量平衡等發揮作用［26-27］.

除了前藥修飾，近年來，貝特類藥物在圍繞其靶點的類似物開發方面也取得了一些研究成果，既包括經典的選擇性 PPARα激動劑，也包括PPARα/γ/δ混合型激動劑.在這一部分中，筆者將針對貝特類調血脂類似物的研究進展做一簡單介紹.

2.2 選擇性PPARα激動劑

經典的貝特類藥物對PPARα選擇性較高，但對其親和力較弱，近年來，基于PPARα的激動劑開發主要圍繞如何提高受體親和性展開的，其中意大利學者Amoroso課題組做了大量的探索性研究，并以氯貝特為模型藥物，總結了高活性PPARα 激動劑的構效關系［28-30］，見圖6.

圖6 高活性PPARα激動劑的構效關系

與經典貝特類藥物類似，高活性PPARα激動劑由三部分組成:(1)帶有脂溶性重復結構片段的循環尾部，特別是來源于查爾酮、芪等天然產物的結構片段;(2)芳環中心;(3)酸性頭部;(4)n為1-3的整數;(5)三部分之間通過脂肪鏈連接.

在此構效關系指導下，Amoroso等人［31］繼續對高活性PPARα激動劑進行了探索:保留貝特類骨架的前提下，對尾部R基團和連接臂長度進行系列變換，設計并合成了化合物1-21，見圖7.

圖7 化合物1-21的化學結構

活性測試表明，化合物12(PPARα，EC 50=0.8 μM;PPARγ，EC50=9.9 μM)和 14(PPARα，EC 50=0.6 μM;PPARγ，EC50=1.4 μM)不僅對PPARα活性較高，對 PPARγ也有一定活性，為PPARα/γ雙重激動劑.在CPT1A基因表達測試中，化合物14可以促進CPT1A基因mRNA的表達水平，并成劑量依賴型.

2.3 PPARα/δ激動劑

研究表明，單純激動PPARα僅能調節血脂，而同時激動PPARγ/δ理論上則可以起到協同降低血糖的作用.由于高血脂患者多數都不同程度的高血糖，反之亦然，因此，“多靶點協同治療”概念對于代謝性疾病的治療具有較大的現實意義.世界各國學者也在不斷開發PPARα/γ/δ混合型激動劑，其中以日本學者Yuichi Hashimoto領導的課題組［32］在混合型PPARα /δ 激動劑方面做了較大貢獻，開發了以3，4-二取代苯丙酸為骨架的PPARα/δ雙重激動劑，并總結了這類化合物的構效關系，見圖8，為3，4-二取代苯丙酸類PPARα/δ激動劑的開發提供依據.

與PPARα激動劑類似，PPARα/δ激動劑也可以劃分為3部分:(1)苯丙酸基本母核;(2)帶有酰胺鍵的連接臂;(3)具有大位阻的脂溶性取代基.區別在于，取代基賦予更多變換，集中體現在R1、R2和R3上.在此構效關系指導下，經過篩選，得到具有開發潛力的PPARα/δ激動劑TIPP-401，見圖 9.活性測試結果表明，TIPP-401對PPARα的EC50=10 nM，對 PPARδ的 EC50=12 nM，二者活性非常接近，且都為納摩爾級，具有較好的成藥性.

圖8 3，4-二取代苯丙酸類 PPARα/δ激動劑的構效關系

圖9 化合物TIPP-401的化學結構

今年來，基于PPARs的藥物研究層出不窮，篩選出了多個具有開發潛力的先導物，如TIPP-401等.遺憾的是PPARγ激動劑的研究卻相對滯后，筆者將對其最新研究成果進行追蹤，結果將另文報道.

3 展 望

前藥修飾是一種成功率高，開發周期短的新藥研究方法，大約5-7%的上市藥物可以定義為前藥［33］.貝特類藥物分子中的羧基官能團為前藥修飾提供了活性位點，上述前藥實例都是酯類衍生物.對于口服藥物的吸收而言，分子量和Log P扮演著重要的角色，Lipinski歸納的“類藥5規則”中提出分子量低于500，Log P小于5的口服藥物才能被機體充分吸收［34］.雖然“類藥5規則”只是普遍性規律，僅限經被動擴散方式吸收的藥物分子，卻為前藥開發提供了很好的設計指導.目前，互聯網上也有很多預測Log P的免費在線軟件，如 Molinspiration、ALOGPS 2.1 等.今后開發貝特類前藥時，可以通過分子量和Log P進行初步的成藥性判斷，反過來指導設計，減少盲目性.另外，由于高血脂是導致很多心腦血管疾病的“元兇”，心腦血管疾病都伴有不同程度的高脂血癥，因此應用拼合原理將貝特類藥物與其他心腦血管藥物綴合成攣藥，發揮協同作用，也是一個頗具前景的開發方向.與前藥相比，針對貝特類藥物受體PPARs的類似物開發更具有合理性，特別在“多靶點，協同治療”這一塊更是篩選出多個有潛力的先導物，是對經典貝特類藥物的一個活性延伸.

4 結 論

總之，在這個心腦血管疾病高發的年代，調血脂藥物的開發始終是醫藥研究熱點，而像貝特類這些經過充分臨床驗證的老藥，更值得我們醫藥工作者的關注，老藥的二次開發是一條符合國情、低風險的新藥開發之路.

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