術前外周血CYFRA21-1水平對非小細胞肺癌手術患者預后的影響

李旸凱，魏晟，李曉蓉，尹潔云，孫靖雯，秦芹，付向寧

非小細胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)是目前世界上發(fā)病率和病死率最高的惡性腫瘤之一[1]，雖然近年來的手術和非手術治療研究均獲得了一定成果，但其整體長期生存率仍較低。根據(jù)美國國立癌癥研究所(National Cancer Institute)的統(tǒng)計，2002－2008年NSCLC的5年總體生存率僅為17.5%，其中局部肺癌(Ⅰ-Ⅲ期)的5年生存率為26.7%，部分患者可長期存活，而Ⅳ期肺癌的預后極差[2]。盡管目前廣泛采用的TNM分期方法能較好地判斷患者的預后情況，但并非唯一的預后影響因素，腫瘤標志物、血清標志物、遺傳因素、基因突變等多種因素均可能影響NSCLC患者的預后。細胞角蛋白19(cytokeratin 19)為含有400個氨基酸、分子量約為40kD的Ⅰ型酸性角蛋白，可在正常呼吸道上皮細胞中檢測到，在上皮來源的腫瘤細胞胞質中其表達升高[3]。CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，1993年由Stieber等[4]提出可將其作為診斷肺癌的腫瘤標志物。CYFRA21-1可因腫瘤細胞壞死或脫落而釋放到外周血中，因此其在外周血中的水平是診斷NSCLC尤其是鱗癌的重要指標，對肺鱗癌的診斷敏感性高達62%[5]。

臨床上相當數(shù)量的肺腺癌患者術前CYFRA21-1水平高于正常值，但以往的研究大多集中于其在肺癌診斷中的意義[6-8]，而對其與長期生存率的關系報道較少。已有學者提出CYFRA21-1水平可能與NSCLC的預后有關[9]，但國內尚未見相關報道。本研究旨在探討Ⅰ-Ⅲ期NSCLC患者術前外周血CYFRA21-1水平與其術后長期生存的關系，同時比較其在肺鱗癌和肺腺癌之間的差異。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院胸外科2006年8月－2009年12月行肺癌根治性手術、有完整隨訪資料的209例患者，其中男161例，女48例，年齡57.9±9.7歲，中位年齡57歲。209例患者中肺鱗癌101例，肺腺癌104例，鱗腺癌4例；Ⅰ期59例，Ⅱ期65例，Ⅲ期85例；行肺部分切除(包括肺葉切除和肺段切除)178例，全肺切除31例；151例僅行手術治療，58例手術治療后行輔助放化療；術后生存時間28±14個月，中位生存時間29個月。

1.2 術前CYFRA21-1水平的檢測及分組 所有患者常規(guī)于術前30d內抽取外周血，采用NSCLC相關抗原21-1定量測定試劑盒(Roche Diagnostics GmbH，German)檢測CYFRA21-1水平(外周血CYFRA21-1正常值水平為＜3.3ng/ml)。根據(jù)檢測結果，將CYFRA21-1水平≥3.3ng/ml者納入CYFRA21-1高水平組，＜3.3ng/ml者納入CYFRA21-1低水平組。

1.3 研究內容 根據(jù)CYFRA21-1水平分組，比較兩組患者預后的差異，并探討性別、年齡、吸煙、飲酒、腫瘤位置、病理類型、腫瘤分期、手術方式、腫瘤殘留、治療方法等因素與NSCLC預后的關系，篩選出與預后相關的危險因素。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SAS 9.2軟件進行統(tǒng)計分析。根據(jù)CYFRA21-1水平分組，采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，以Log-rank法分析外周血CYFRA21-1水平與預后的關系。采用單因素和多因素Cox比例風險模型篩選對預后有意義的危險因素，以危害比(hazard ratio，HR)和95%CI表示危險度大小。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 分組情況 根據(jù)CYFRA21-1水平將209例患者分為兩組，其中CYFRA21-1高水平組(≥3.3ng/ml)103例，占49.28%，低水平組(＜3.3ng/ml)106例，占50.72%。

2.2 臨床和病理特征對生存的影響 經(jīng)Kaplan-Meier法單因素分析，僅腫瘤TNM分期和手術方式與患者預后相關(P＜0.001)，患者年齡、性別、吸煙、飲酒、腫瘤位置、病理類型、腫瘤殘留和術后有無放化療均與預后無明顯相關。經(jīng)多因素Cox比例風險模型校正后，仍僅有TNM分期和手術方式與預后相關(P＜0.001，表1)。

2.3 CYFRA21-1水平與預后的關系 采用Kaplan-Meier法對209例患者進行生存分析發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1高水平組與低水平組術后生存時間差異有統(tǒng)計學意義(Log-rank，P＜0.001，圖1A)。Cox比例風險模型分析顯示，CYFRA21-1高水平組與低水平組比較，單因素HR=2.06，95%CI 1.35～3.14(P＜0.001)，多因素校正后HR=1.69，95%CI 1.04～2.74(P=0.034)，提示CYFRA21-1高水平組預后較差。

2.4 分層分析 以術前外周血CYFRA21-1水平分組后，分別對患者年齡、性別、吸煙、飲酒、病理類型、分期、術后放化療這些因素進行分層，建立多因素Cox比例風險模型，結果顯示，在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中，CYFRA21-1高水平組預后不良的危險分別是低水平組的2.45倍(95%CI 1.17～5.12，P=0.017，圖1B)和15.41倍(95%CI 2.53～93.97，P=0.003，圖1C)。在肺鱗癌患者中，CYFRA21-1高水平組與低水平組術后生存時間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.392)，Ⅱ期和Ⅲ期肺癌患者兩組之間術后生存時間差異亦無統(tǒng)計學意義(P=0.239，P=0.362，表2)。

表1 臨床特征對NSCLC患者術后長期生存的影響Tab. 1Effects of clinical features on the overall survival of stage Ⅰ-Ⅲ NSCLC patients

3 討 論

圖1 Kaplan–Meier法分析在總體(A)、肺腺癌(B)和Ⅰ期(C)NSCLC患者中術前CYFRA21-1水平對術后長期生存時間的影響Fig. 1Kaplan–Meier estimates of NSCLC patients in overall survival (A), adenocarcinoma subgroup survival (B) and stageⅠ subgroup survival (C) group stratified by preoperative peripheral blood CYFRA21-1level

本研究發(fā)現(xiàn)，對于NSCLC患者，術前30d外周血CYFRA21-1水平增高與術后遠期預后不良顯著相關，特別是在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中。對CYFRA21-1水平與肺癌患者總體生存時間的相關分析發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1高水平組與低水平組術后生存時間存在明顯差異，經(jīng)過多因素校正后這一差異仍然存在，提示術前外周血CYFRA21-1水平可能是預測NSCLC長期存活時間的獨立因素。既往研究發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1水平與是否吸煙和吸煙程度無明顯相關[10-11]，與腫瘤體積和細胞分化程度相關[12]，而腫瘤體積大、分化程度低的NSCLC患者預后往往較差，這是因為：①較大的腫塊使手術切除范圍擴大(如更多的全肺切除)，肺功能損失大、術后恢復不良；②體積大、分化程度低的腫瘤更容易出現(xiàn)周邊重要臟器(如心臟大血管)的侵犯，導致腫瘤分期增高；③分化程度低的腫瘤更容易出現(xiàn)復發(fā)或轉移，尤其在術后分期為早期的患者中，往往預示復發(fā)的危險性增高[13]。這也可能是CYFRA21-1能夠預測NSCLC患者預后的原因之一。

表2 不同亞組人群中CYFRA21-1水平對NSCLC患者術后長期生存的影響Tab. 2Effects of CYFRA21-1level on the post-operation overall survival of different subgroups of NSCLC patients

本研究對209例患者進行分層分析后發(fā)現(xiàn)，在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中，CYFRA21-1水平升高對術后預后不良的HR高于總體HR，提示：①對于術前CYFRA21-1水平升高的Ⅰ期NSCLC患者，其預后不良的危險遠高于CYFRA21-1水平正常者(HR=15.41)。Ⅰ期肺癌手術多為肺葉切除，肺功能損失小、術后恢復好，對于術后預后不良者，腫瘤復發(fā)或轉移是一個重要因素，因此，此類早期肺癌患者術后隨訪頻率應高于普通Ⅰ期肺癌，密切關注其腫瘤復發(fā)或轉移情況。Hanagiri等[14]的觀點支持本研究得出的結論，但也有人認為CYFRA21-1水平與Ⅰ期肺癌是否復發(fā)無關[15]，因此，CYFRA21-1水平對Ⅰ期NSCLC預后的影響及其可能機制還需進一步探討。②在肺腺癌患者中，術前CYFRA21-1水平升高者預后較CYFR A21-1水平正常者差(HR=2.45)，結合病理分期，對預后不良危險性高的患者，術后應嚴密隨訪。在肺鱗癌患者中，經(jīng)多因素校正后未發(fā)現(xiàn)CYFRA21-1高水平組與低水平組之間生存時間存在差異，這可能與樣本量不夠大或隨訪時間不夠長有關，有待繼續(xù)隨訪并將新的患者納入統(tǒng)計分析，也可能提示CYFRA21-1僅在肺腺癌中起作用，對肺鱗癌的預后無明顯影響，具體機制有待進一步探討。

綜上所述，術前外周血CYFRA21-1水平不僅在NSCLC的診斷方面具有一定作用，而且在預后判斷尤其是肺腺癌和Ⅰ期肺癌的預后判斷中具有重要意義。在經(jīng)手術治療的NSCLC患者中，術前外周血CYFRA21-1水平升高(≥3.3ng/ml)與術后預后不良顯著相關，在肺腺癌和Ⅰ期肺癌患者中危險性更高。對于術前CYFRA21-1水平升高的患者，術后應嚴格隨訪，并給予及時、規(guī)范的放化療，以期獲得更長的術后生存期。

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