西地那非治療高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的療效和安全性探討

夏燕亮，馬如海，陳宏

西地那非治療高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的療效和安全性探討

夏燕亮，馬如海，陳宏

目的：探討西地那非治療高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的臨床療效和安全性。

西地那非；高原地區；先天性心臟病；重度肺動脈高壓

(Chinese Circulation Journal, 2014,29:702.)

先天性心臟病患兒由于長期自左向右分流，肺血管阻力逐漸增加，比較容易造成肺動脈高壓[1]。我省地處高原地區（海拔2 000～4 000米），高原地區大氣壓低，氧分壓亦低，加之高原地區寒冷時間長，氧分壓低而易使肺循環血管床收縮，導致肺動脈持續痙攣形成肺動脈壓增高，造成右室的排出阻力較大而發展為右心衰竭。上述因素使得高原地區小兒先天性心臟病較平原地區更易并發肺動脈高壓，而且先天性心臟病患兒合并重度肺動脈高壓較為常見。肺動脈高壓是先天性心臟病的一種嚴重并發癥，直接影響患兒圍手術期的安全及預后，也是引起先天性心臟病患兒死亡的重要原因[2]。因此，有效緩解肺動脈高壓對創造安全手術條件、降低手術風險及降低患者病死率具有重要的意義。西地那非最早在2005年經FDA批準用于治療成年肺動脈高壓患者[3]。大量研究證實，西地那非在成年肺動脈高壓患者中的療效，但鮮有研究評估其在兒童患者中的效果及安全性。本研究通過選擇高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的病例，在常規治療基礎上口服西地那非，探討西地那非治療高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓的有效性及安全性。

1 資料與方法

一般資料：選擇2010-01至2013-10連續轉入重癥監護病房的先天性心臟病合并重度肺動脈高壓患兒50例，均來自海拔2 500米以上的高原地區，其臨床癥狀有呼吸困難、咳嗽、紫紺、煩躁及右心衰的癥狀和體征；胸部X線片示心臟增大，右心房、右心室增大及肺動脈段突出、超聲心動圖檢查確診為先天性心臟病，以及在靜息狀在靜息狀態下超聲心動圖估測肺動脈壓≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）均符合重度肺動脈高壓標準[4]，并除外其他心臟疾病。

隨機分組：所有病例隨機分為研究組和對照組。研究組25例，男性14例，女性11例，年齡2個月～2歲，平均年齡（0.8±0.5）歲；肺動脈壓65～98 mmHg，平均肺動脈壓（83±17）mmHg；對照組25例，男性16例，女性9例，年齡2個月～2歲，平均年齡（0.9±0.6）歲；肺動脈壓83～96 mmHg，平均肺動脈壓（82±18） mmHg。心內畸形包括：9例動脈導管未閉，16例房間隔缺損，14例室間隔缺損，室間隔缺損合并房間隔缺損5 例，室間隔缺損合并動脈導管未閉6 例。心功能分級為Ⅱ～Ⅲ級。經心臟彩色多普勒超聲檢查顯示均為左向右分流型。兩組患兒年齡、性別、心功能、病情嚴重程度及肺動脈壓比較差異無統計學意義（P＞0.05）。表1

表1 兩組患兒的基本特征比較

治療方法：兩組患兒入住重癥監護病房后予常規心電監測，休息、鎮靜，早期給予高流量（5 L/min）面罩供氧，給予擴張血管（酚妥拉明5 μg/（kg.min）輸液泵維持靜脈泵入）、強心（西地蘭總量按0.02～0.03 mg/kg，24 h內快速飽和，飽和后12 h予維持量即總量的1/4量靜脈維持，或應用米力農 0.5 μg/（kg.min）輸液泵維持靜脈泵入）、利尿（呋塞米0.5 mg/kg，1次/12 h，靜脈推注），連續應用7～10天，合并心律失常者給予抗心律失常藥物，糾正水、電解質紊亂及酸堿失衡。研究組在此基礎上給予枸櫞酸西地那非片（輝瑞制藥公司生產；商品名：萬艾可，規格：100 mg/片，批號：H20020527），劑量為1 mg/（kg.d），3次/天，口服，連服7天。

檢測、評估方法：①超聲心動圖：利用飛利浦7500超聲心動圖儀檢測，檢查時間為藥物治療前，治療后2天復查。重度肺動脈壓診斷標準：肺動脈收縮壓≥65 mmHg。②連續監測患兒右上肢血壓和經皮血氧飽和度的變化。治療前后對所有患兒進行療效評價，治療前后行心臟彩超、血氣、及血常規和血生化檢查。主要評價指標包括，血流動力學指標：肺動脈收縮壓、平均體動脈壓、左心室心輸出量、心指數、動脈血氧分壓、動脈二氧化碳分壓及氧合指數，血常規及血生化指標：紅細胞、血紅蛋白、國際化標準比值、天冬氨酸轉氨酶、白細胞、血小板、丙氨酸轉氨酶、尿素氮、肌酐。

統計學方法：數據處理均應用統計軟件SPSS 13.0進行分析。計量資料連續性變量以均數±標準差表示，組間比較計量資料采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組患兒臨床表現咳嗽、咳痰、呼吸困難、發紺、頸靜脈怒張、雙肺啰音、肝臟腫大及水腫消失或明顯減輕。研究組有效率92.3%，對照組有效率72.5%。兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

與治療前比較，所有患兒治療后肺動脈收縮壓均有不同程度下降，動脈血氧分壓、左心室心輸出量、心臟指數、及氧合指數的均不同程度上升，但研究組改善程度均明顯優于對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。兩組的平均體動脈壓基本無變化（P＞0.05）。表2

研究組血常規、血生化指標較治療前均無明顯變化（P＞0.05），未發現明顯不良反應。表3

表2 兩組治療前、后主要檢測指標的比較

表2 兩組治療前、后主要檢測指標的比較

注：組內與治療前比較*P＜0.05； 與對照組治療后比較△P＜0.05。余注見表1

組別 時間 肺動脈收縮壓(mmHg)平均體動脈壓(mmHg)左心室心輸出量(L/min)心臟指數[L/ (min.m2)]動脈血氧分壓(mmHg)動脈二氧化碳分壓(mmHg) 氧合指數對照組 治療前 81.7±18.2 85.6±8.2 3.6±1.2 2.7±1.0 47.8±1.9 47.9±2.7 191.8±40.1治療后 51.2±16.3* 82.5±7.9 4.3±1.1* 3.0±0.9* 68.9±3.1* 41.6±2.3* 231.5±42.5*研究組 治療前 82.5±17.4 83.5±7.8 3.8±1.4 2.6±1.1 46.8±2.3 48.2±2.8 198.5±38.6治療后 35.6±16.9*△ 81.8±6.7 5.2±2.3*△ 3.7±1.2* 81.2±2.5*△ 39.8±2.4 258.9±39.2*△

表3 研究組患兒西地那非治療前、后血常規及血生化指標比較

3 討論

肺動脈高壓的產生是因為多種縮血管、擴血管及細胞增殖因子出現異常[5]。生活在高原地區,特別是海拔3 000米以上地區，由于缺氧、高寒、干燥等因素，先天性心臟病發病率明顯高于平原地區[6]。高海拔缺氧可導致肺動脈收縮，還可通過誘導內源性血管收縮因子及生長因子釋放而啟動細胞增殖及肺血管重建，逐漸形成缺氧性肺動脈高壓，故高原地區動脈導管未閉患者肺動脈高壓發生早，程度重，發展迅速。在對于先天性心臟病合并重度肺動脈高壓患兒來說，缺損修補術風險大小要看患兒肺動脈壓升高程度，但更重要的是患兒的肺阻力升高程度和血氧飽和度情況。有報道稱約25%嚴重肺動脈高壓和高肺血管阻力病例手術后5年內死于肺動脈高壓[7]。故有效緩解肺動脈高壓，對提高患兒生存率及創造安全的手術時機具有重要意義。西地那非是目前研究最為透徹的強力選擇性PDE-5抑制劑，通過特異性抑制在肺血管平滑肌細胞中高度表達的PDE-5，抑制環磷酸腺苷或環磷酸鳥苷的降解，提高細胞內環磷酸鳥苷水平，達到擴張肺血管平滑肌、降低肺動脈高壓以及改善血管重構的目的。另外局部環磷酸鳥苷水平升高也可增強一氧化氮（NO）的擴張肺血管作用[8]。近年來西地那非用于先天性心臟病合并肺動脈高壓治療的報道中一項有關肺動脈高壓患兒5年存活率的回顧性研究結果顯示，該藥物可顯著提高患兒的生存率[9]，并且應用西地那非可降低肺動脈高壓危象發生率[10]。西地那非常用的有效給藥方案為0.5～2 mg/kg，每日3次，每日最大劑量約為8 mg/（kg.d）[11]。 本研究應用西地那非1 mg/（kg.d），每日3次，治療高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓結果顯示，平均肺動脈壓的下降程度、動脈血氧分壓、左室心輸出量及心臟指數、氧合指數的上升程度均明顯優于采用常規治療的對照組。

西地那非大部分經過首過代謝，口服生物利用度為40%。肝臟代謝通過細胞色素P（CYP）3A4（主要）和CYP 2C9（次要）成為活性代謝產物。活性代謝產物N-去甲基西地那非的血藥濃度為40%，有20%具有藥理活性。西地那非和N-去甲基西地那非大約96%與血漿蛋白結合，半衰期約4 h。西地那非的代謝消除主要通過糞便（大約80%給藥劑量），約13%從尿中排出體外[12]。資料報道成人口服西地那非的主要副作用有頭痛、臉紅、消化不良、鼻出血等，一般較輕，目前的實驗研究未發現有嚴重不良反應以及嚴重肝腎功能損害[13]。相比之下，兒童有關不良反應報告的數據有限。本文通過對口服西地那小兒進行初步的安全性評估，結果顯示平均體動脈壓、血常規、血生化指標均無明顯變化（P＞0.05），患者耐受性較好，無嚴重不良事件。

綜上所述，西地那非治療高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓具有良好前景。基于小兒的病理生理特點，對于個體化劑量、療程、安全性等問題尚缺乏多中心，大樣本的研究，目前醫藥市場上仍缺乏適用于兒童的西地那非相應劑型，有待進一步研究和開發。

[1] 王亮, 陳鵬．先天性心臟病合并肺動脈高壓的藥物治療進展. 中國醫學創新, 2010, 7: 192-194.

[2] 蔡宇紅, 孫國成, 毛云英, 等. 先天性心臟病肺動脈高壓患兒血漿ET-1、CGRP、TXA2 及肺組織中其受體的變化. 第三軍醫大學學報, 2010, 32: 253-256．

[3] Galie N, Ghofrani HA, Torbicki A, et a1. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med, 2005, 353: 2148-2157.

[4] 柳志紅, 秦春常. 歐洲心臟病學會肺動脈高壓指南解讀. 中國實用內科雜志, 2007, 27: 243 -246．

[5] 曾綺嫻. 肺動脈高壓靶向藥物聯合治療進展. 中國循環雜志, 2013, 28: 637-639．

[6] 于亦華. 西地那非在高原地區先天性心臟病合并肺動脈高壓中的應用. 臨床心血管病雜志, 2010, 26: 787-789.

[7] 汪曾煒, 劉維永, 張寶仁. 心臟外科學. 北京: 人民軍醫出版社, 2003: 865.

[8] 馮宇, 莫緒明. 西地那非治療先天性心臟病伴肺動脈高壓的研究進展. 中華臨床醫師雜志，2011, 6: 426-428．

[9] Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hytertention: the UK Pulmonary Hypertension Srvice for Children 2001-2006. Heart, 2009, 95: 312-317.

[10] 劉冬立，龐玉生．西地那非治療兒童先天性心臟病術前或術后合并肺動脈高壓近期療效和安全性的系統評價. 中國循環雜志, 2011, 6: 381-385．

[11] 陳仁偉, 周文武. 西地那非治療兒童肺動脈高壓的現狀與進展. 臨床小兒外科雜志, 2012, 11: 145-146.

[12] Pfizer Ltd. REVATIO U. S. Physician Prescribing Information2007[ DB/OL]．[ 2009-11 ]． http //media. pfizer. com /files /products/uspi_ revatio. pdf

[13] 張穎, 劉雙, 朱光發, 等. 西地那非治療肺動脈高壓的臨床療效觀察. 心血管病雜志, 2011, 30: 20-24．

Efficacy and Safety of Sildenafil for Treating the Patients With Congenital Heart Disease Combining Severe Pulmonary Hypertension in Plateau Area

XIA Yan-liang, MA Ru-hai, CHEN Hong.
Department of Critical Care Medicine, Qinghai Provincial Women and Children’s Hospital, Xining (810007) , Qinghai, China

XIA Yan-liang Email: xyl_70@126.com

Objective: To explore the eff i cacy and safety of sildenaf i l for treating the patients of congenital heart disease (CHD) with severe pulmonary hypertension in plateau area.Methods: A total of 50 CHD patients combining severe pulmonary hypertension treated in our hospital from 2010-01 to 2013-10 were studied. The patients were randomly divided into 2 groups, n=25 in each group. Control group, the patients received conventional treatment and Sildenaf i l group, based on conventional treatment, the patients received additional sildenaf i l medication. The hemodynamic, blood gas, routine and biochemistry were recorded and compared between 2 groups.Results: Compared with Control group, Sildenaf i l group had more reduction of pulmonary artery pressure, increased arterial pressure of oxygen, left ventricular output, cardiac index and oxygenation index, all P＜0.05. The patients’ arterial pressure, blood routine and biochemistry were similar between 2 groups, P＞0.05. There was no obvious adverse reaction observed in Sildenaf i l group.Conclusion: Based on conventional treatment, Sildenafil may effectively reduce the pulmonary artery pressure in CHD patients combining pulmonary hypertension in plateau area, it improving the cardiac function without adverse reaction.

Sildenaf i l; Plateau; Congenital heart disease; Severe pulmonary hypertension

2014-02-17）

（助理編輯：許菁）

810007 西寧市，青海省婦女兒童醫院 重癥醫學科（夏燕亮、馬如海），電生理科（陳宏）

夏燕亮 副主任醫師 碩士 主要從事重癥醫學研究 Email: xyl_70@126.com 通訊作者：夏燕亮

R725.4

A

1000-3614（2014）09-0702-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2014.09.012

方法：選擇2010-01至2013-10連續轉入重癥監護病房的先天性心臟病合并重度肺動脈高壓患兒50例，隨機分為研究組（n=25例）和對照組（n=25例）。對照組給予常規方法治療，研究組在常規治療基礎上給予口服西地那非治療，記錄治療前后血流動力學改變、血氣、血常規和血生化指標變化。

結果：治療后研究組患兒肺動脈收縮壓的下降程度、動脈血氧分壓、左心室心輸出量及心臟指數、氧合指數的上升程度均明顯優于采用常規治療的對照組（P＜0.05），差異有統計學意義。研究組患兒平均體動脈壓、血常規、血生化指標較治療前均無明顯變化（P＞0.05），差異無統計學意義，且未發現明顯不良反應。

結論：西地那非能有效降低高原地區先天性心臟病合并重度肺動脈高壓患兒的肺動脈壓力，改善患者的心功能，且應用西地那非無不良反應，初步安全性評估良好。