心房顫動口服抗凝藥進展

錢方毅

講座

心房顫動口服抗凝藥進展

錢方毅

心房顫動（房顫）是最常見的心律失常之一，房顫可發生卒中等嚴重并發癥，多年來應用口服抗凝藥華法林預防房顫卒中有良好的效果，但該藥有許多缺點，在我國的使用率很低。近年來研制出4種新型口服抗凝藥（NOACs），即達比加群、利伐沙班、阿派沙班及依多沙班，并已完成4項大規模、隨機臨床試驗：RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE和ENGAGE-AF TIMI 48。研究表明，新藥在預防房顫卒中和系統性栓塞與華法林比較有相似的療效。安全性也較好，現對其進展作簡要討論。

心房顫動；新型口服抗凝劑；卒中預防試驗

心房顫動（房顫）是臨床上最常見的心律失常之一，老年人房顫患病率高，70歲以上為5%，80歲以上可高達7.5%。近數十年來，房顫患病率不斷增高，房顫可發生多種并發病，最嚴重是體循環血栓栓塞，特別是腦卒中，占80%。房顫卒中的年發病率為5%，死亡率較高，卒中后常嚴重致殘（偏癱、認知功能障礙等），給個人、家庭及社會帶來沉重負擔。多年來，維生素K拮抗劑（VKA，主要是華法林）是預防房顫發生卒中唯一口服抗凝藥，華法林通過與VK環氧化物還原酶相結合，抑制VK依賴性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ及Ⅹ，從而發揮其抗凝效應。研究證實，華法林預防房顫卒中有優良的療效，與安慰劑比較，可使危險降低64%，與抗血小板療法比較，可使危險降低37%。因此，華法林目前被推薦用于有發生卒中或系統性栓塞的中至高危房顫患者，但是華法林有若干明顯的缺點，例如藥動學及藥效學變化較大，治療范圍窄，與許多食品和藥物可發生相互作用，需經常進行實驗室對其凝血作用監測，并調整劑量，發生出血的風險大，因而其臨床應用受到了限制[1]。

近年來研制出數種新型口服抗凝藥（NOACs），包括直接凝血酶抑制劑（達比加群）及Ⅹa因子抑制劑（利伐沙班、阿派沙班及依多沙班）。NOACs起效快速，抗凝效應可以預測，因而可以固定劑量服用，無需經常監測其凝血程度，與食品及藥物很少發生相互作用，應用簡便，由于其半衰期較短，因而對擬進行外科手術或有出血并發癥而需暫時停藥的患者十分有利，已完成的4項臨床試驗證實[2-5]，在預防房顫卒中及系統性栓塞方面，NOACs至少與華法林同樣有效和安全。達比加群、利伐沙班及阿派沙班已相繼被有關權威機構批準可在臨床上應用[6-10]。

1 4種NOACs的藥理學特征

迄今用于預防房顫卒中及系統性栓塞的NOACs主要有下列4種：達比加群（Dabigatran）、利伐沙班（Rivaroxaban）、阿派沙班（Apixaban）及依多沙班（Edoxaban）[11]，其藥理學特征見表1。

表1 4種新型口服抗凝藥的藥理學特征[2-5,10,11]

2 NOACs預防房顫卒中的4項試驗

2.1 RE-LY試驗[2-5,12]為一隨機、公開標記的非劣性研究，比較兩種達比加群固定劑量（150 mg，一日二次及110 mg，一日二次），與華法林（調整劑量使INR為2.0～3.0）對預防房顫發生卒中的效應。入選18 113例有卒中風險的房顫患者，年齡71.5歲，63.1%為男性，CHADS2評分為2.2（1/3患者＞3），平均隨訪2年，20%患者應用阿司匹林（ASA），華法林的治療范圍時間為64%。

達比加群150 mg及110 mg分別使卒中及系統性栓塞顯著下降34%及9%。華法林、達比加群150 mg及達比加群110 mg三組的卒中及血栓栓塞發生率分別為1.69%、1.11%及1.53%，達比加群150 mg及110 mg的療效不劣于華法林（分別為RR=0.66；95% CI，0.53～0.82；P＜0.001及 RR=0.91；95% CI，0.74～1.11；P=0.34）。大出血年發生率分別為3.36%、3.11%及2.71%（分別為RR=0.93；95% CI，0.81～1.07；P=0.31及 RR=0.80；95% CI，0.69～0.93；P=0.003）， 顱 內出血（ICH）在達比加群兩組也比華法林為少（分別為RR=0.26；95% CI，0.14～0.49；P＜0.001及 RR=0.31；95% CI，0.17～0.56；P＜0.001）。

達比加群是近50年來首個被FDA批準（2010-10）用于預防非瓣膜性房顫發生卒中風險的NOAC，這是根據RE-LY試驗結果做出的，建議應用較大劑量達

比加群（150 mg，一日二次）。2011年美國心臟病學會基金會/美國心臟學會/美國心律協會(ACCF/AHA/ HRS)房顫指南建議，對有發生卒中或系統性栓塞風險的房顫患者，無嚴重腎功不全（CrCl＜15 ml/min）或嚴重肝功損害（影響凝血功能），達比加群可以作為華法林的替代藥物應用（Ⅰ/B）。歐洲醫學協會（EMA）及其他許多國家也批準此藥可用于房顫預防卒中。

2.2 ROCKET-AF試驗[2-5,13]為一隨機、雙盲、多中心研究，入選有卒中中危至高危房顫患者14 264例，應用利伐沙班20 mg /日或華法林（調整劑量使INR為2.0～3.0）。87%患者CHADS2評分至少為3，平均隨訪1.9年，平均年齡73歲，男性60.3%，34%患者應用ASA，華法林的治療范圍平均時間為55%。

意向治療分析，利伐沙班使卒中或系統性栓塞降低的效果不劣于華法林（2.1% vs 2.4%，年；HR=0.88；95% CI，0.75～1.03；P＜0.001），大出血及臨床相關出血利伐沙班與華法林相似，顱內出血利伐沙班比華法林少（0.5% vs 0.7%，年；HR=0.67；95% CI，0.47～0.93；P=0.02）。

上述結果表明，使卒中或系統性栓塞降低效應在利伐沙班及華法林差異無統計學意義，大出血及臨床相關小出血也無差異。

2.3ARISTOTLE試驗[2-5,14]為一隨機、雙盲、非劣性研究，比較阿哌沙班5 mg，一日二次（老年或腎功能不良者劑量減半）及華法林（經劑量調整使INR為2.0～3.0），入選18 201例至少有1個其他危險因素的房顫患者，平均年齡70歲，男性64.7%，約30%患者的CHADS2評分至少為3，平均隨訪1.8年，華法林的INR治療范圍平均時間為62%。

與華法林相比，阿哌沙班使卒中及系統性栓塞降 低 21%（1.27% vs 1.60%， 年；HR=0.79；95% CI，0.66～0.95；P＜0.001）。大出血年發生率阿哌沙班為2.13%，華法林為3.09%（HR=0.69；95% CI，0.60～0.80；P＜0.001）。阿哌沙班的顱內出血及全因性死亡率也下降（分別為0.33%/年及3.52%/年），與華法林相比（分別為0.88%/年及3.94%/年；ICH P＜0.001，全因性死亡率P=0.047）。

此試驗表明，對房顫患者，阿哌沙班預防卒中或系統性栓塞，降低大出血及ICH和死亡率均優于華法林。

2.4ENGAGE AF-TIMI 48試驗[15,16]為一隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗，對中危至高危房顫患者21 105例應用兩種劑量依多沙班（60 mg或30 mg，一日一次）與華法林比較，患者平均年齡72歲，61%為男性，CHADS2評分為2.8，53%有卒中/TIA史，94%有高血壓，59%曾用華法林，29%曾用ASA，平均隨訪2.8年。這是NOAC預防房顫卒中規模最大的臨床試驗。

療效：治療Ⅰ級終點（卒中或系統性栓塞）的年發生率在大劑量依多沙班為1.18%（HR=0.79；95% CI，0.63～0.99；非劣性P＜0.001），小劑量依多沙班為1.61%（HR=1.07，95% CI，0.87～1.31；非劣性P=0.005），華法林則為1.50%。意向治療分析，與華法林比較，趨向有利于大劑量依多沙班而不利于小劑量依多沙班。大出血年發生率華法林為3.43%，大劑量依多沙班為2.75%，小劑量依多沙班為1.61%。心血管年死亡率分別為3.17%，2.74%及2.71%。主要二級終點（卒中，系統性栓塞，或心血管死亡的復合）發生率分別為4.43%，3.85%及4.23%。

此試驗結果表明，兩種依多沙班劑量方案對房顫患者預防卒中及系統性栓塞的效果不劣于華法林，大劑量方案更為有效。缺血性卒中發生率相似，小劑量方案發生率則較華法林高。出血性卒中及心血管死亡率兩種劑量方案均比華法林明顯為低。

安全性：與華法林相比，依多沙班的各種出血，包括大出血，顱內出血，致命性出血均一致地降低，且與劑量相關，但胃腸道出血在大劑量時較為常見，小劑量時較為少見。

一級效應與安全性在各主要亞組也十分一致。有中度腎功損害，體重≤60 kg，或同時應用P-糖蛋白抑制劑的患者，宜應用小劑量依多沙班，則出血減少更明顯，而療效不降低。

3 NOACs試驗的薈萃分析

最近哈佛大學醫學院布列根與婦女醫院的Ruff等對上述4項房顫患者應用4種NOACs預防卒中及系統性栓塞的療效及安全性與華法林對比的臨床試驗進行了薈萃分析[12-14,16,17]，42 411例患者應用一種NOAC，29 272例患者應用華法林。分析結果為：

療效：與華法林比較，4種NOACs（大劑量）可使房顫、卒中及系統性栓塞危險分別下降為：達比加群（RE-LY）下降34%，利伐沙班（ROCKET-AF）下降12%，阿哌沙班（ARISTOTLE）下降20%，依多沙班（ENGAGE-AF TIMI 48）下降12%，4種NOACs聯合下降19%。出血性卒中顯著下降51%，缺血性卒中下降8%，全因性死亡降低10%。

安全性：與華法林比較，大劑量NOACs可使大出血呈不顯著性下降14%。顱內出血顯著下降52%（RR=0.48；95% CI，0.39～0.59；P＜0.001），但胃腸道出血增多（RR=1.25；95% CI，1.10～1.55；P=0.04）。

亞組分析：在減少卒中及系統性栓塞方面，所有亞組中NOACs與華法林比較均明顯占優。安全性方面，各亞組大出血均減少，治療范圍的時間少于66%而非≥66%時，NOACs在多個中心可以使大出血相對減少較多。

劑量：小劑量NOACs與華法林發生卒中及系統性栓塞相比其效果相似，大劑量則其效果優于華法林。小劑量方案的缺血性卒中增多，而出血性卒中明顯減少。不論大小劑量方案，全因性死亡率均明顯下降。小劑量方案的心肌梗死發生率比華法林明顯增多，大出血呈非顯著性減少，但顱內出血顯著減少，胃腸道出血則與華法林相似。

盡管NOACs與華法林比較具有諸多優點，但有兩個重要不足值得注意[2,9]：①對其抗凝效應尚無臨床測定方法。②無特異拮抗劑。此外，對4種新藥臨床上如何選用，雖有一些間接比較研究，但尚缺乏頭對頭的試驗加以肯定，因而目前很難確定哪種新藥對房顫患者更為有益。

4 NOACs用于預防房顫卒中的適應證

根據最新公布（2014-03 -28）的2014年AHA/ ACC/HRS房顫管理指南[10]及2012年ESC房顫指南[7]，

對于預防房顫患者發生卒中而應用NOACs有如下主要建議：①建議用CHA2DS2-VASc評分評估卒中風險。（Ⅰ/B）②對機械瓣膜患者建議應用華法林，其INR目標應根據人工瓣膜的類型及部位而定。（Ⅰ/B）③對有卒中/TIA病史或CHA2DS2-VASc≥2患者，建議應用口服抗凝藥：可選華法林或NOACs。（Ⅰ/B）④已用華法林，如果不能將INR保持在2.0～3.0，建議應用NOACs。（Ⅰ/C）⑤對于CHA2DS2-VASc=0患者，可不用抗栓治療。（Ⅱa/B）⑥對于CHA2DS2-VASc≥2及終末期慢性腎病（CrCl ＜15 ml/min）或血透患者，宜應用華法林，不用NOACs。（Ⅱa/B）⑦對非瓣膜性房顫及CHA2DS2-VASc=1患者，可考慮不用抗栓治療或阿司匹林治療。（Ⅱb/C）⑧對中至重度慢性腎病及CHA2DS2-VASc≥2患者，可考慮減量應用NOACs。（Ⅱb/C）⑨對需用口服抗凝藥的房顫患者，由于華法林有副作用，或未能達到抗凝效應，或無條件做INR實驗室監測，而未用華法林者，建議應用一種NOACs。（Ⅰ/ A）⑩對需用口服抗凝藥的大多數非膜性房顫患者，根據凈臨床效應，考慮應用NOACs而非華法林。（Ⅱa/A）

值得注意的是，兩個指南中的NOACs包括3種藥，未包括依多沙班。目前對房顫卒中風險有CHADS2及CHA2DS2-VASc兩種評分法，對出血風險評估方案為HAS-BLED。上述兩個房顫指南均建議采用CHA2DS2-VASc評分法，但我國學者認為該評分法主要用于篩選真正低危患者，以避免過度抗凝治療，而我國情況是抗凝治療嚴重不足（抗凝治療率僅10%），因而宜用CHADS2評分法，以篩選真正卒中高危、最需要抗凝治療的患者。2012年加拿大房顫指南也建議用CHADS2評分法[9]。

5 結束語

對近期完成的4項房顫患者應用NOACs的大規模隨機臨床試驗進行薈萃分析表明，NOACs具有許多優點，包括使用方便，可以固定劑量服用，無需進行實驗室監測，新藥在預防房顫患者發生卒中事件的療效不劣于或優于華法林，而發生嚴重出血（尤其是顱內出血）的風險低于華法林，死亡率相似。NOACs的這種療效與安全性在多種房顫人群均有相一致的結果。但NOACs尚存在著若干不足，其臨床試驗的隨訪時間大都在2年左右，上市后臨床應用經驗的積累時間尚短，因而目前對NOACs是否可以作為一線抗凝藥替代華法林應用于臨床尚有爭議[18,19]。總之，NOACs的出現，為廣大臨床醫師應用口服抗凝藥作為減少房顫患者發生卒中風險提供了一種良好的治療選擇。

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2014-04-12)

（編輯：汪碧蓉）

100101 北京市，中國人民解放軍306醫院

錢方毅 主任醫師 教授 主要從事心血管病臨床與科學研究 Email:qianfangyibj@163.com

R445.1

C

1000-3614（2014 ) 06-0473-03

10.3969/j. issn. 1000-3614. 2014.06.020