MTHFR C677T基因多態性與老年心血管病研究進展

李闖兵，朱集蘭，徐 娟，代青湘

(青海大學附屬醫院，青海 西寧 810000)

隨著人群生活水平提高及人口老齡化，心血管病防治成為老齡社會的重要課題。有研究認為亞甲基四氫葉酸還原酶(methylenetetrahydrofolate reductase,MTHFR)基因突變致酶活性下降，使血漿同型半胱氨酸水平升高，是心血管病的獨立危險因素[1]。MTHFR C677T基因多態性與心血管病的關系成為研究熱點。現綜述如下。

1 老年心血管病特點

我國已進入老齡化進程越來越快的時代，2025年之前，老年人口將每年增長100萬人[2]。心血管病是老年病死率最高的疾病，年齡為心血管病高危因子。老年心血管病有著如下特點[3-4]：①隨年齡的增長，動脈粥樣硬化引起血管內膜纖維增生性肥厚，周圍血管阻力增加；②70歲以上老人約半數可見心血管系統淀粉樣變，心臟淀粉樣變可導致心房顫動、傳導阻滯和心力衰竭；③增齡引起心臟起搏以及傳導受阻；④增齡致心肌間質的總膠原增多，心肌僵硬度增加；⑤多種疾病相互之間產生不良影響[5]。

2 MTHFR

2.1 MTHFR的生化特性、功能及基因結構 MTHFR是一碳單位代謝酶，存在于動物肝臟。其主要作用是：①以一碳單位的形式參與嘌呤和嘧啶的合成，并為DNA、RNA和蛋白質甲基化提供甲基，影響DNA代謝[6]；②作為甲基供體參與甲硫氨酸代謝，從而維持血漿Hcy正常水平。人類MTHFR基因位于染色體1p36.3上，整個編碼區長度為1.98 kb，MTHFR基因組成包括11個外顯子和10個內含子，外顯子長度從0.102～0.432 kb之間不等，內含子為0.25～1.5 kb。

2.2 MTHFR 677C→T突變 Kang等[7]發現一種熱不穩定性MTHFR，其生物活性僅有正常酶活性的50%，并且其與血漿同型半胱氨酸升高有關。MTHFR基因的突變類型有30余種，包括錯義突變、無義突變、5’剪切點缺失突變等，Frosst等[8]于1995年首次發現了MTHFR C677T突變位點，是目前發現的MTHFR基因最常見的不耐熱錯義突變。Frosst等[8]研究表明，該突變導致MTHFR酶活性下降使Hcy甲基化障礙，導致Hcy水平升高。許多研究表明：熱不穩定性MTHFR是心血管疾病的危險因素，在已有心血管病變的高同型半胱氨酸患者中發生率為28%[9]。

2.3 MTHFR C677T突變與Hcy 許多研究表明，高同型半胱氨酸血癥是心血管疾病危險因子[10-11]。MTHFR酶是Hcy代謝的關鍵酶，該基因C677T在Hcy代謝途徑是最為常見的突變類型。C→T的突變使其活性和耐熱性降低而引起Hcy血中水平升高，血漿Hcy水平升高可直接或間接地損傷血管內皮細胞，使得ET-1合成增加，NO及PGI2分泌減少，破壞血管舒、縮因子的平衡。高Hcy還可刺激血管平滑肌細胞增殖，降低血管壁的順應性，致血管壁彈性降低。因此Hcy水平的升高參與了心血管的病理生理過程。

3 MTHFR基因多態性與心血管病關系

隨著年齡增加心血管彈性減低，老年人心血管病風險增大。體內代謝異常，導致MTHFR基因多態性基因突變，引起MTHFR酶活性下降，導致Hcy水平升高。MTHFR 677C→T突變致心血管病的機理如下。

3.1 內皮毒性作用 MTHFR 677C→T突變導致Hcy在體內水平升高，可引起內皮細胞損傷，破壞血管壁彈力層和膠原纖維致血管彈性下降。機理可能是：①Hcy在細胞內發生自氧化，產生氧自由基，導致細胞結構破壞和功能的改變[12]；②Hcy降低細胞內谷胱甘肽過氧化物酶的水平，削弱了其阻止NO氧化失活的作用，增強了脂質過氧化物與過氧化氫對細胞損傷效應[13]；③改變內皮細胞基因表達，誘導細胞凋亡。

3.2 刺激血管平滑肌細胞增生 Hcy促進血管平滑肌細胞增殖，血管順應性下降，促進動脈硬化的形成。

3.3 對凝血功能的影響 Hcy改變凝血因子含量和活性促進血栓形成。

3.4 Hcy促進apoB自由胺基和LDL巰基化使LDL密度增加 Hcy還參與炎癥反應與免疫反應，影響細胞發育和分化。

4 小 結

MTHFR是甲硫氨酸-葉酸代謝過程中關鍵酶之一，MTHFR C677T基因多態性在代謝過程中影響著Hcy水平，從而導致高Hcy血癥，導致心血管損傷。心血管疾病存在多因素致病，MTHFR C677T基因多態性可能增加了心血管疾病的遺傳易感性。對基因多態性與心血管疾病關系以及基因與環境的相互作用、老年心血管疾病的確切機理及影響需進一步探索研究。

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